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줄기세포 분비인자, 시크리톰의 활용 어디까지 왔나 - 코넬대, 중계의학 연구를 통해 가능성 제시
  • 기사등록 2021-05-18 09:16:33
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[특별기고 - 이병천 서울대 수의과대학 교수]

1회 : 시크리톰 이용한 다양한 연구
2회 : 시크리톰 역할과 획기적 치료 효과
3회 : 폐 심근세포 시신경 등 재생, 항염증 기능 확인

미국 코넬대학교 수의과대학 베커 연구소(Baker institute for animal health)의 Gerlinde Van de Walle 교수팀이 발표한 중계의학적 연구를 통한 중간엽기질세포 시크레톰(secretom)의 활용 전망을 알아본다.

베커 연구소는 코넬 수의과대학의 대표적 연구소로 수의학 분야의 감염병 및 면역, 암과 유전체 그리고 번식생물학의 세 분야를 주로 연구한다. 이 연구소에서는 지난 2015년에는 세계 최초로 체외수정에 의한 시험관 강아지 탄생에 성공한 바 있다. 최근 2021년 3월에 발표된 영국의 대학평가기관 QS가 선정하는 세계 수의과대학 Top 50 순위에서 코넬대학교 수의과대학은 영국 왕립수의과대학, 미국 UC Davis대학, 영국 데든버러대학에 이어 세계 4위로 올라 있다. 

*시크리톰(secretome): 인체 내 특정 세포나 특수 상황에서 만들어지고 작용하는 단백질의 총합을 프로테옴(proteome)이라고 하고, 프로테옴 중 세포가 분비하는 각종 단백질의 총합을 시크레톰이라 일컫는다.

*중계의학(Translational Research): 실험실에서 얻은 연구성과를 질병의 진단 및 치료를 위해 활용하는 과정을 일컫는 말. 임상의학과 기초의학 중간에서 서로를 보완해주고 중계 역할을 해주는 분야를 말한다.

본 논문에서는 줄기세포 치료법에 대하여 실험동물뿐만 아니라 중대형 동물임상연구를 통하여 얻은 귀중한 자료를 바탕으로 사람에 적용 가능성을 제시하고 있다. 중간엽줄기세포(mesenchymal stem cells)와 중간엽기질세포(mesenchymal stromal cells)는 모두 다능성을 지닌 미분화세포로서 같은 의미로 보면 된다. 본 논문에서는 중간엽기질세포로 명기하고 있으며, 향후 줄기세포치료에 있어 무세포치료법의 활용 잠재력을 피력하고 있다.

중간엽기질세포(MSC)에 의해 분비되는 모든 분자물질인 시크리톰을 이용한 질병치료에 대해 집중적으로 연구했다. MSC는 우리 몸에서 쉽게 분리할 수 있고, 배양시켜 수량을 늘릴 수 있으며, 배양하면서 유전공학적 기법으로 원하는 유전자가 발현되거나 제거시킬 수 있는 유전자 변화가 가능하다. 배아줄기세포에 비해 윤리적 문제가 적다는 장점이 있다. 

전임상 연구를 통해 치료제제로 유망함이 확인되었음에도 불구하고 시크리톰에 들어있는 생체활성인자들의 하나하나가 어떻게 작용하는지에 대해 충분히 밝혀지지 않아 임상적으로 활용되지 않았다. 

또한 MSC 시크리톰의 특성은 세포를 누가 제공했는지, 어느 조직에서 채취했는지, 배양 조건이 어떠한지 및 계대배양 횟수가 얼마인지에 따라 달라질 수 있다. 시크리톰이 분비 인자들의 특성이 밝혀지고 원하는 생물학적 인자를 일관되게 분비할 수 있게 하는 기술이 개발되면 MSC를 활용한 치료요법이 활발히 활용될 것이다. 

이를 위해, 본 논문에서는 설치류를 넘어 개와 말을 포함한 인간에 좀 더 활용 가능할 중대 동물에서 분리한 MSC의 시크리톰 인자를 활용할 수 있는 많은 정보를 실험을 통해 제시했다. 이러한 중계의학적 동물모델연구 결과는 인간의 MSC 시크리톰 요법을 연구실에서 임상적용(bench to bedside)으로 발전시키기는 희망과 자신감을 줄 것이다.

중간엽기질세포(MSC)는 사람과 동물의 여러 장기와 조직에서 발견되는 성체 다능성 전구세포(adult multipotent progenitor cells)이다. 배아줄기세포는 배아의 확보와 생명체로 이어질 가능성에 따르는 윤리적 문제가 있는데 비해 MSC는 이러한 문제가 없고, 상대적으로 채취와 배양을 통한 확보가 용이하기에 세포 기반 치료로서 큰 잠재력을 가지고 있다. 

세포 전체를 투여하는 세포치료시에 주입된 MSC가 환자의 손상조직 부위로 이동해 복구나 재생에 필요한 세포로 분화되어 치유가 되는 것으로 간주되었다. 그렇지만 이제는 이식된 MSC가 오래 생존하지 못하고 오히려 MSC에서 분비된 시크리톰의 광범위한 생물활성 인자들에 의해 치료가 이루어지는 것으로 즉, 시크리톰에 기인된 것으로 여기고 있다. 그러므로 MSC 분비인자인 시크리톰이 손상된 부위를 복구하는 역할의 중요성이 인정되고, 면역거부 반응이나 종양 발생 우려가 있는 세포를 제외하고 투여하는 무세포 치료법개발에 박차를 가하고 있다.

그림 1. MSC(Mesenchymal Strromal Cell)의 시크리톰이 가진 생체 활성물질을 예시했다. MSC 시크리톰은 MSC가 분비하는 모든 요소로 구성된다. 시크리톰의 생물 활성 성분에는 다양한 분량의 소형분자물질, 핵산, 펩타이드, 및 단백질이 포함된다. 이 분자들은 MSC로부터 자유롭게 방출되거나 세포외소포체(extracellular vesicle, EV)에 포함되어 방출 될 수 있다. EV는 크기가 다양하고 구성도 다양한 지질 이중 구조입자 형태로 방출된다.(출처; Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 654885. Published online 2021 Mar 19)

일반적으로 시크리톰은 그림 1.에서 보듯이 세포외소포체(EV)와 관련된 분자물질 뿐만 아니라 수용성 인자의 혼합체이다; 세포외소포체는 지질이중구조 입자로 세포에서 세포 바깥으로 방출된 단백질과 핵산을 포함하는 다양한 크기와 복합적 입자들로 구분된다. 핵산, 단백질, 지질과 같은 수용성 인자도 시크리톰에 들어 있으며, 세포의 종류와 세포가 위치한 환경에 따라 다양한 농도와 활성정도가 다를 수 있다. 

인간 MSC 시크리톰에도 EV외에도 다수의 regulatory non-coding RNA, 성장 인자, 사이토카인, 펩타이드, 호르몬을 포함하는 단백질을 가지고 있다. 지질 매개체는 덜 알려져 있지만 인간 MSC가 분비한 활성 인자들은 잘 알려져 있다. (2회에서 계속)

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