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줄기세포 이용, 무정자증 치료 가능성 확인 - 테헤란 의과대학, 마우스 고환 손상 복구
  • 기사등록 2021-10-06 10:16:10
  • 수정 2021-10-06 10:17:33
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[특별기고 – 이병천 서울대 수의과대학 교수]

▲ ⓒ 픽사베이


최근 신문 기사에 따르면 우리나라 여성 1명(15~49세)이 낳을 것으로 예상되는 평균 출생아 수는 2020년 0.84명이다. 역대 최저치이고, 경제협력개발기구(OECD) 회원 30개국 가운데도 가장 낮은 수치이다. 0명대를 기록한 것도 우리나라가 유일하다.

여성의 평균 출산연령은 33.1세로 전년 대비 0.1세 상승했으며 35세 이상 산모의 비중은 지난해 33.8%로 전년 대비 0.5%p 늘었다고 한다. 이는 10년 전과 비교해 2배가량 증가한 수준이다. 출생아 부(父)의 평균 연령도 전년에 비해 0.1세 오른 35.8세로 연령별 비중은 30대 후반이 38.4%로 가장 높고, 30대 초반이 34.4%, 40대 초반이 13.1% 순이다.


▲ 표1. 기대수명(0세 기대여명) 및 유병기간 제외 기대수명(건강수명) 추이(출처; 통계청,「생명표, 국가승인통계 제101035호」)


국회 예산정책처에서 2018년에 발표한 ‘우리나라 저출산의 원인과 경제적 영향’ 이라는 보고서에 의하면 저출산의 원인으로 임신이 가능한 연령대의 인구 감소, 만혼과 초산연령의 상승, 기혼가구의 평균 출생아 수 감소 등이 손꼽히고 있다. 저출산의 원인 중 하나로 제시된 만혼과 초산연령의 상승은 이미 통계로도 나타타고 있다. 만혼과 초산연령의 상승은 필연적으로 난임과 불임 문제를 생각하지 않을 수 없다.


통계에서 보듯이 출산율이 낮아지는 원인은 여러 가지가 있겠지만 무엇보다 가임 부부의 나이가 빠르게 높아지는 것이 그 중 하나로 볼 수 있다. 불행히도 인간의 기대수명은 지속적으로 증가하고 있으나 의학적으로 가임 가능한 연령의 한계는 크게 변함이 없다. 출산 연령이 증가할수록 난임과 불임에 대한 염려가 높아지는 것도 사실이며, 이에 대한 새로운 보조생식술(ART)의 제시가 절실하다.


지난 9월에 발표된 흥미로운 논문이 한편을 소개한다. 테헤란 의과학대학의 연구팀이 발표한 ‘지방유래 줄기세포의 마우스 무정자증의 치료 잠재력, The therapeutic potential of adipose tissue‑derived mesenchymal stromal cells in the treatment of busulfan‑induced azoospermic mice(J Assist Reprod Genet. 2021 Sep 14. Online ahead of print.)’이다.



마우스에 줄기세포 이식, 정자 형성 회복

만일 중간엽 줄기세포(MSC)로부터 생식세포가 만들어진다면 불임 치료에 획기적인 플랫폼이 될 것이다. 또한 성공적이라면 불임 환자를 돕기 위한 보조생식기술에 대한 새로운 접근 방식으로 제시할 수 있다.


이란 연구팀은 인간 지방유래 줄기세포를 분리한 다음 유세포 분석, 분화 능력 및 세포유전학적 분석을 통해 줄기세포의 특성인 다분화능을 확인했다. 이 줄기세포를 남성 생식세포로 분화 유도했고, 면역형광 분석, 유세포 분석 및 RT-qPCR을 통하여 생식세포 특성을 지니는 것을 확인했다.


또한 부설판(busulfan. 골수성 백혈병의 항생제)을 투여해서 무정자증이 유발된 마우스에 줄기세포를 이식했을 때 고환의 정세관(정자를 만들고 이동하는 가는 관)에서 정자 형성이 회복됨을 확인했다. 이를 통해 인간 지방유래 MSC를 사용한 세포 치료가 고환 정세관의 손상을 복구하는 데 도움이 될 수 있음을 보여줬다. 따라서 불임 환자의 무정자증 치료에 임상 적용이 가능할 수 있을 것이라고 제안했다.


정자의 생성은 복잡하고 미세한 조절기능에 의한 세포 분화 과정이다. 줄기세포에 관한 개념이 도입되기 전에는 정자는 시험관에서 만들 수 없는 생식세포로 여겨졌다. 특히 여러 호르몬과 유전자는 정원 줄기세포의 분열에서 시작하여 감수분열을 거쳐 마지막으로 정자세포의 성숙에 이르는 전 과정을 조절한다. 정자 생성 과정에 사소한 문제라도 있으면 비정상 정자 및 남성 불임을 유발할 수 있다. 세계적으로 10~15%의 환자가 이러한 고통을 격고 있다.


남성 불임의 메카니즘을 설명하기 위해서는 정자의 형성에 대해 이해해야 한다. 남성 불임의 가장 심각한 형태는 비폐쇄성 무정자증이다(정자가 운반되는 통로인 운반 도관이 정상인데 정자가 배출되지 않는 것 즉, 정자 생성에 문제가 있는 것). 무정자증은 유전적 요인, 면역 조절, 항암 치료, 부상, 독성 물질에 대한 노출로 인해 발생한다. 현재 정자 기증을 받아 임신을 하는 것이 무정자증 환자에게 대안이다.


기능적 정자가 없는 대부분의 불임 환자는 자신의 생물학적 자녀를 갖기 원한다. 줄기세포 기술의 급속한 발전으로 가까운 장래에는 자가 줄기세포에서 유래한 인간 인공 생식세포 이용하여 불임 치료가 가능할 것으로 보인다.


이미 생쥐 배아줄기세포와 유도만능줄기세포를 원시 생식세포(PGC)가 난모세포, 정자로 분화시키는데 성공하여 생존 가능한 생식세포를 만들 수 있음이 보고되었다. 인간 유도만능줄기세포(iPSC)는 정자 형성 과정의 세포와 정자 유사세포로 분화될 수 있다는 것도 입증됐다. 인간 줄기세포에서 남성 생식세포를 만들 수 있는 것은 새로운 실험 플랫폼을 제공하고 남성 불임 치료의 새로운 방법이 될 수 있을 것이다.


전제 조건은 줄기세포에서 정자를 포함한 남성 생식세포를 생성하기 위한 적절한 세포 배양 시스템을 개발하는 것이다. 지금까지 이 분야에서 상당한 진전이 이뤄졌으며, 가장 많은 연구가 이루어진 줄기세포는 유도만능줄기세포, 배아줄기세포, 그리고 정원줄기세포였다.



왜 지방유래 줄기세포여야 하는가

이제까지 생식세포를 만들기 위해 연구된 줄기세포는 채취가 제한적거나 윤리적 문제, 유전적 불안정성 및 종양 발생을 포함한 몇 가지 가능한 문제점을 가지고 있다. MSC는 이러한 단점을 극복할 수 있어 남성 생식세포를 생성하는 새로운 세포 공급원으로 간주되어 왔다. 특히 지방줄기세포는 지방 조직에서 쉽게 얻을 수 있고, 배양과 증식이 용이한 장점이 있다. 환자의 조직에서 분리한 중간엽 줄기세포는 면역적 문제가 없이 자가 이식이 가능하므로 불임 남성이 생물학적 혈연관계인 자녀를 낳을 수 있는 기회가 된다.


테헤란 의과대학 연구팀은 지방유래 MSC가 남성 생식 세포로 시험관 내에서 분화할 수 있는지, 부설판으로 유발된 무정자증 마우스 모델에서 고환의 병리학적 변화를 치료할 수 있을지를 연구했다. 앞서 설명한 바와 같이 자가 줄기세포를 이용하여 불임 치료가 가능하면 유전적으로 혈연관계인 아이를 가질 수 있는 것으로써 불임부부에게는 새로운 불임치료의 대안이 될 것이다.


남성 생식세포를 생성할 수 있는 줄기세포로는 배아줄기세포, 정원줄기세포, 유도만능줄기세포가 가능한 것으로 연구 되었지만 배아줄기세포와 정원줄기세포는 유전적 원인에 의한 불임환자로부터는 얻을 수가 없다. 더욱이 인간 배아줄기세포는 윤리적 문제가 존재한다.


인간 iPSC는 남성 생식세포의 생산을 포함하여 다양한 계통에서 분화를 연구하기 위한 우수한 모델을 제공할 수 있다. 이전 연구에 따르면 인간 iPSC는 원시생식세포, 생식세포, 정원줄기세포(SSC) 정자 세포 및 원형 정자 유사 세포로 분화될 수 있음이 보고되었다. 인간 iPSC는 체세포에 인위적으로 유전자를 조절한 세포이기에 새로 도입된 유전자가 존재하기에 환자와의 유전적 동일성 문제에 대해서는 논의해볼 필요가 있다. 일부 세포 유전학 연구에서는 인간 iPSC의 12번 염색체와 17번 염색체에서 삼염색체를 획득할 가능성이 있다는 보고도 있다. 더욱이, 인간 iPS 세포는 초기 및 후기 계대 모두에서 염색체 변화를 겪을 가능성이 있다.


남성 불임 치료를 위한 자가 미분화 AD-MSC의 사용은 iPS 세포에 비해 많은 이점이 있어 남성 생식세포로 분화될 수 있는 자가 세포의 대체 공급원으로 유망하다. 섬유아세포에서 iPS 세포를 생성하기 위한 프로토콜은 복잡한데 비해 자가 MSC는 간단한 방법으로 치료에 제공될 수 있는 장점이 있다. MSC는 골수, 간, 지방, 뇌, 비장, 근육, 신장, 폐 및 췌장을 포함한 거의 모든 기관에서 분리되었지만 골수 및 지방 조직이 비교적 용이하게 접근 가능하다. 또 지방 조직은 골수보다 더 많은 수의 MSC를 생성하는 장점이 있다.


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