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“세포 치료, 인간과 동물의 질병을 치료하기 위한 새로운 대안” - 동물의 근골격계 질환에 대한 줄기세포 치료 현황과 전망 ①
  • 기사등록 2021-09-21 11:24:59
  • 수정 2021-09-24 14:07:27
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[특별기고 – 이병천 서울대 수의과대학 교수]



[글 싣는 순서]
1. 불로장생의 꿈, 줄기세포로 점차 현실화
- MSCs, 기원과 세포 공여자에 따라 다양
- 지방 줄기세포, 재생의학에 유용
- 자가, 동종, 이종 줄기세포는 무엇이 다른가

2. 줄기세포의 기능과 활용
- 근골격계 이상 질병에 MSCs의 적용
- 통증 감소 및 운동 범위 넓어져
- 건과 인대의 손상 회복
- 손상된 장기 및 조직 수복 효능 입증



재생의학은 의학과 수의학에서 드라마틱하게 발전하는 분야이다. 의학에서의 치료 효과를 실증하기 위해 동물실험은 다양한 방법으로 수행되고 있다. 수의학 분야에서는 특히 최근들어 기존의 치료법을 대신하는 대체치료법에 대한 요구가 증가하고 있으며, 중간엽 줄기세포(MSC) 및 그 생물학적 유도체의 활용이 지속적으로 연구되고 있다. 또한 기존의 치료 방법으로는 효과가 불충분할 질병의 치료를 위해 대체치료법에 대한 요구가 늘어나고 있다.

이러한 요구에 부응하기 위한 세포치료는 조만간 인간과 동물의 질병을 치료하기 위한 현실적인 대체치료법이 될 전망이다. 그런데 실용화를 위해서는 치료과정이 표준화하기 위한 최적의 세포 소스, 세포 수 또는 적용 방법 등에 대한 연구가 필요하다. 자가유래, 동종유래 및 이종유래 줄기세포에 대한 이제까지의 연구 결과를 요약하여 향후 동물의 근골격계질병에 적용할 수 있을 치료법을 모색한 최근 논문을 2회로 나눠 소개한다.
 

 

불로장생의 꿈, 줄기세포로 점차 현실화
동서양을 막론하고 과학계는 여전히 줄기세포에 많은 관심을 가지고 있다. 알려진 바와 같이 줄기세포는 자가 재생능력 및 다른 유형의 세포로 분화할 수 있는 능력을 지닌 세포이다. 줄기세포는 정자와 난자가 수정되는 순간부터 죽을 때까지 살아있는 모든 기간의 생명체에 존재한다. 줄기세포는 생명체의 생존을 위한 체세포를 발달시키고 그 수를 유지하는 역할을 한다. 생명체의 체세포는 시간이 지남에 따라 손상되고 이때 줄기세포는 이를 대체하여 즉, 궁극적으로 장기와 조직의 재생을 가능하게 한다.

인류는 줄기세포를 얻는 법을 찾아내고 이를 발전시킴으로써 병들고 낡은 우리 몸의 세포와 조직을 실험실에서 만들어 새로운 세포나 조직으로 교체하는 불로장생의 오랜 꿈을 실현하는데 한걸음 더 가까이 다가갈 수 있었다.

의학에서 줄기 세포의 중요성은 소위 유도만능 줄기세포를 개발에 기여한 John Gurdon과 Shiny Yamanaka 두 명의 과학자에게 노벨상을 수상한 것을 보아도 알 수 있다. 유도만능 줄기세포는 우리 몸을 구성하는 체세포에 줄기세포의 특징을 인위적으로 조정하여 얻은 재프로그래밍된 체세포이다. 최근 들어 다양한 과학분야에서 줄기세포에 대한 수많은 연구 덕분에 인간과 동물에 줄기세포의 활용 범위가 더 넓어지고 있다.

이 논문에서는 수의학 분야에서 현재 활용 가능한 줄기세포 사용에 대한 결과들을 소개하고 있다. 키워드로 검색된 논문을 바탕으로 다양한 형태의 줄기세포, 면역 조절 특성, 개와 말의 관절, 인대 및 힘줄(건, tendon) 질환 치료에 대한 치료법의 효과 평가에 대한 내용들이 실려있다.


기원과 세포 공여자에 따라 다양한 MSCs
MSC는 생명체의 다양한 장소와 성장에 따른 서로 다른 기간에 여러 유형으로 존재한다. 다양한 줄기세포들은 증식능력, 분화능력 등이 그들의 기원과 세포를 받은 공여자와에 따라 다양한 양상을 보인다.
MSC의 분화 특성에 따라 전능성(totipotent), 만능성(pluripotent), 다능성(multipotent) 및 단능성(unipotent) 세포로 구분 할 수 있다. 전능성 줄기세포는 무한한 분열 능력을 보이는 세포이다. 만능성은 내배엽, 외배엽, 중배엽 및 이들에서 파생된 세포의 하나로 분화할 수 있는 줄기세포이다. 전능성과 ​​달리 전신을 생성할 수는 없습니다. 다능성 줄기세포는 생식층에서 기원하는 모든 유형의 세포로 분화할 수 있는 세포입니다. 단능줄기세포는 특정유형의 조직에서 일정한 세포 수를 유지할 수 있습니다.

MSC의 소스로 구분하면 배아, 태아 및 성체로 분류할 수 있다. 할구(blastomere)의 배아에서 얻은 배아 줄기세포(ESC)는 전능성을 지닌다. 이 세포는 생명체 모든 유형의 세포로 분화될 수 있으며 동시에 시험관 내에서 무제한의 자가 재생 능력을 보여준다. 태아줄기세포(FSC)는 태아 조직, 제대 조직(예: 와튼 젤리), 제대혈 및 양수 세포에서 유래한다. 그들은 다능성을 보여준다. 성체줄기세포는 출생 후 신체에서 발생하여 분리한 곳의 조직과 기관으로 분화할 수 있다.

줄기세포를 제공한 공여자와 수혜자와의 관계에 따라 자가, 동종 및 이종 기원으로 나눌 수 있다. 현재 자가 줄기세포는 연구자와 임상의 사이에서 가장 선호되며, 공여자(예: 골수, 지방 조직, 제대혈)와 수혜자가 동일개체이다. 동종 줄기세포는 같은 종의 다른 개체에서 채취한 세포이다. 즉 세포를 제공한 개와 치료를 받는 개는 동종이지만 다른 개체이다. 동종의 배아줄기세포나 성체줄기세포가 치료에 활용된 바 있다. 동종줄기세포를 활용하면 가자줄기세포를 사용하는 것에 비해 시간제약 없이 필요한 수의 적절한 세포를 사용할 수 있다.

줄기세포는 무제한 동결보관이 가능하고, 보관 후 배양 증식하여 일부는 사용하고 일부는 보관할 수도 있다. 자가세포와 대조적으로 동종 줄기세포는 사용할 세포 채취를 위해 환자를 별도로 마취 및 외과적 수술을 하지 않아도 된다. 단점은 기증자가 있어야 한다는 점이다. 이종줄기세포는 자가 및 동종 줄기세포의 대안이다. MIC-1로 명명된 이종줄기세포를 사용한 몇몇 연구에서는 토끼 및 말 등 이종 포유동물을 대상으로하여 조직재생 효과를 보았다.

현존하는 이상적 줄기세포인 배아줄기세포(ESC)는 시험관내에서 우리 몸을 구성하는 모든 세포로 자가재생 및 분화할 수 있는 무한한 잠재력을 지닌다. 그러나 환자에 투여 시 원하는 조직으로만 분화 및 증식하게 정확히는 제어가 불가능하며, 동물실험에서 종양 병변의 발생하기도 하였다. ESC가 아직까지 임상적 줄기세포치료에 사용되지 않는지는 윤리적인 이유가 여기에 있다.

성체줄기세포의 개발과 기술발전은 배아줄기세포의 단점을 극복하여 임상 치료에 활용될 수 있는 계기가 되었다. 성체줄기 세포는 신체의 모든 기관에 존재하는 것으로 여겨진다. 특히 신경조직과 같이 재생능력이 거의 없는 조직에도 존재하는 것으로 알려졌다. 성체줄기세포는 체내에 그 수가 적고 채취의 어려움, ESC에 비해 낮은 자가 재생 및 분화 능력에도 불구하고 활용가능성으로 인해 큰 관심을 불러일으키며 재생 의학분야에 활용가능성이 높아 발전의 큰 기대를 갖고 있다.

의학계에서 오랫동안 사용해온 가장 잘 알려진 세포는 골수의 조혈줄기세포이다. 지방줄기세포는 자가 재생 및 다분화 가능성이 있는 성체줄기세포로 임상 목적으로도 지방조직에서 채취한다. MSC가 연골세포, 골세포 또는 지방세포로 분화할 뿐만 아니라 실험실 조건에서는 근세포, 간세포 또는 뉴런과 같은 세포로 분화할 수도 있다.

다능성의 자가 줄기세포는 성체체세포, 예를 들어 섬유아세포를 실험실에서 형질전환하여 얻을 수 있으며, 배아줄기세포에 대한 대안이라고 말하기도 한다. 이들은 배아 세포의 발달에 필요한 4개의 유전자를 세포내에 도입함으로써 얻어진다(c-Myc, Klf 4, Oct 3/4, Sox 2). 생성된 세포는 배아 세포와 유사하게 분화할 수 있으며 유도만능 줄기세포(iPSC)라고 부른다. 불행히도, 이 절차의 효과는 낮고 이러한 방식으로 얻은 세포를 실험동물에 투여하면 (ESC와 유사하게) 기형종이 발생하기도 한다.
 

사진=픽사베이


지방 줄기세포, 재생의학에 유용
알려진 바와 같이 MSC는 우리 몸의 거의 모든 조직에서 분리할 수 있다. 그러나 이러한 세포의 증식 및 분화 가능성 측면으로 볼 때 골수(BM-MSC), 지방 조직(AD-MSC), 말초 혈액(PB-MSC)과 같은 성체조직, 또는 태반(P-MSC), 탯줄(UC-MSC) 또는 제대혈(UCB-MSC)과 같은 태아 조직에서 얻는 것을 주로 재생의학 분야에 활용한다.

연구에 따르면 세포의 종류, 어디에서 채취했는지에 따라 환자에 이식하였을 때 분화 가능성이나 그 특성도 다르기에 치료를 위해서는 MSC의 선택 시에는 이러한 점을 고려해야 한다.

BM-MSC는 골수에서 직접 채취하여 분리하며, 의학과 수의학분야에서 가장 일반적인 중간엽 줄기세포의 하나이다. 단점으로 수술적 채취로 인한 감염이나 출혈 등의 수술 후 합병증이다. 수의학분야에서 말의 경우는 서있는 자세에서 4-5번째 흉골에서 생검을 통해 합병증의 위험 없이 채취하는 방법도 소개되었다. BM-MSC는 나이가 들수록 줄기세포수가 감소하는 것으로 알려져 있으며, 많은 수의 MSC를 얻기 위해서는 최적의 배양법(배양 확립, 세포 증식, 배지 교체 및 세포 표현형 결정으로 배양 완료)을 적용해야 한다.

최근들어 지방조직은 MSC 추출 및 분리를 위한 재료로 쉽게 접근할 수 있는 선호하는 공급원이 되었다. 개와 고양이에서는 중성화 수술인 난소자궁적출술을 할 때 지방절제술 또는 지방흡인을 병행할 수 있는 용이성이 있다. AD-MSC를 채취할 소스는 피하 또는 내장 지방이다. BM-MSC의 경우와 같이 지방유래세포를 치료 용량으로 얻기 위해서는 최적의 기술이 적용되어야 한다. AD-MSC는 BM-MSC와 비교하여 얻기 쉽고 및 채취방법이 용이한 장점을 지닌 공급원이며, 또한 증식 및 다양한 분화 능력을 갖는 것으로 밝혀져 재생의학에 유용하게 사용할 수 있다. 이러한 장점으로 근골격계 질환의 치료에 사용되어 왔다.

말초혈액유래 PB-MSC는 또한 MSC의 새로운 대체 공급원이다. 다른 채취 방법과 비교하여 혈액 채취는 합병증의 위험이 낮으며 진정 등이 필요하지 않다. 그러나 현재까지는 생체이용률(bioavailability)이 낮아 더 연구가 필요하다. 말초혈액유래 줄기세포는 토끼, 생쥐, 기니피그에서도 성공적으로 분리된 바 있다.  

또 다른 줄기세포의 공급원은 태아 조직(양수, 태아막, 태반, 탯줄의 와튼 젤리(WJ) 및 제대혈)이다. MSC의 효능은 기증자의 나이가 증가함에 따라 감소하는 것으로 알려져 있다. 태아 조직에서 얻은 세포는 중간엽 세포뿐만 아니라 우리 몸의 3개의 배엽 모두의 세포로 분화할 수 있다. 태아줄기세포가 지닌 배아 기원세포의 특징에는 이종이식 시 거부반응이 없고(이종 특징), 성체줄기세포에 비해 더 긴 생존능력을 지닌다. BM-MSC 또는 AD-MSC의 채취와 비교하여 환자에게서 직접 채취할 필요가 없다. 그러나 그 자체가 무균적이지 않을 수 있는 단점이 있다.


자가, 동종, 이종 줄기세포는 무엇이 다른가
현재 재생의학계에서는 동종(allogeneic)과 자가(autogenous)유래 2가지 유형의 줄기세포를 주로 사용한다. 이 두 종류의 줄기세포를 치료목적으로 사용하는 것에 대한 안전성과 효용성에 차이가 있는지에 대해서는 과학자들간에 논란이 있다. 위에서 언급한 바와 같이, 세포의 공급처와 치료받는 대상에 따라 줄기세포는 자가, 동종 또는 이종으로 분류할 수 있다. 말 그대로 동종 줄기세포는 동종의 기증자로부터 채취하여 동종의 환자에게 사용된다. 자가 줄기세포를 이식하기 위해서는 채취 및 배양의 시간이 소요될 수 있기에 시험관에서 배양 및 동결보관된 동종줄기세포를 이용하면 이러한 제약이 없다. 다른 한편으로, 드물게 이종 줄기세포를 사용할 수 있고, MIC-1 줄기세포가 있다. Antlerogenic Stem Cells MIC-1(사슴에서 채취)을 실험적으로 이종인 토끼의 손상된 조직에 도입하거나 말에서 임상적으로 투여하기도 하였다.

지금은 재생의학의 전성기이고 대체 치료법에 대한 연구가 최고조에 이른  시기이다. 과학자와 임상가들은 동종과 자가유래 줄기세포 중 어느 것이 더 좋을지 밝히기 위해 노력해왔다. 세포치료를 위해서는 자가, 동종 및 이종 MSC의 장단점을 고려해야 한다. 논리적으로 보면 자신에게서 채취한 MSC가 자신에게 투여될 때 가장 안전한 줄기세포인 것이다. 치료를 위해 자가유래 줄기세포가 더 안전한 것으로 여겨지지만 단점으로는 치료용량의 줄기세포 확보를 위해 수술적으로 조직을 채취하고 분리하여 세포배양까지의 긴 시간이 필요한 점이다. 이러한 단점과 소요 비용으로 인해 자가줄기세포의 활용이 제한적일 수 있다. 또한 연령, 성별 및 질병 유형도 줄기세포의 수와 질에 영향을 미칠 수 있기에 특정 환자유래 자가줄기세포에서 치료에 필요한 세포의 수와 질을 얻을 수 없을 수 있다.

기증된 동종줄기세포는 세포은행에서 무제한적으로 배양과 보관을 할 수 있다. 이를 통해 줄기세포의 수, 안전성 및 분화능력 등이 규격화된 특정 세포를 준비하여 치료에 활용할 수 있다. 이러한 접근 방식은 자가줄기세포의 단점인 가변성을 줄여 치료의 균질성과 효과예측을 가능성을 높일 수 있다. 또한 조직의 채취 및 줄기세포 배양에 필요한 시간을 절약할 수 있다. 동종줄기세포를 사용하려면 시행하려는 나라의 법규도 고려해야 한다. 흥미로운 한 연구에 의하면 자가 및 동종줄기세포를 건강한 관절에 투여하여 효과를 평가하였을 때 동종의 골수유래 MSC가 제대혈유래 MSC에 비해 훨씬 더 많은 활액생성을 유도하였지만 활액 구성요소에는 유의미한 차이가 없었다.

이종유래 줄기세포를 투여한 연구가 있었다. 마우스, 랫트, 토끼, 개, 개코원숭이와 같은 다양한 동물에 국소적 또는 전신적(정맥주사)으로 이종줄기세포를 투여하였다. 랫트의 경동맥을 통해 마우스 줄기세포를 투여 12주 후에 골수에 이종줄기세포(마우스유래)가 관찰되었다. 골수와 별개로 이종줄기세포는 심근경색된 조직에 미성숙 근육세포의 형태로 관찰되었다. 토끼의 뼈 재생에 랫트줄기 세포의 사용, 랫트의 척수 손상 치료에 대한 인간 골수 줄기 세포의 사용 및 마우스 뼈 재생에서 랫트 유래 줄기세포 등의 이종줄기세포 활용의 성공적 연구가 있었다.

동종줄기세포 중 유럽의약품청(European Medicines Agency)의 시판허가를 받은 경우는 말의 동종세포 치료제 2종과 개 1종이 있다. 현재까지의 연구결과를 바탕으로 여러 연구자들이 재생의학에서 이종줄기세포가 동종 또는 자가줄기세포를 대체할 수 있다고 주장한다. 연구에 따르면 이종줄기세포의 면역원성은 자가 및 동종 구성의 면역원성과 유사하다는 것을 명확하게 보여준다.(2회에 계속)
 

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