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정밀재생의학, 새로운 미래를 열다 - 개인맞춤, 질병의 특이적인 표적 세포 치료 효과 커
  • 기사등록 2021-05-04 13:49:28
  • 수정 2021-05-04 13:57:39
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[특별기고 - 이병천 서울대 수의과대학 교수]

정밀의학(Precision medicne)과 개인 맞춤형 의학(Individualized medicine)은 같은 의미로 사용되며, 한명의 환자를 위한 특정 처방과 처치를 하는 것으로써 생소한 분야는 아니다. 양쪽 모두 접근법은 약물 유전학 및 약물 유전체학 정보와 관련 의학적 데이터를 기반으로 한다. 엄밀히 말해서는 ‘맞춤형 의학’에서 ‘정밀의학’으로의 바뀌어 왔다. 개인 맞춤형 의학은 약물 유전학에서 나왔지만 오늘날에는 다양한 분야에 적용되고 있다.

재생의학의 미래에 정밀의학의 역할을 소개한 논문이 있어 요약해 본다. 미국 최고의 병원중 하나인 클리브랜드 클리닉의 아미 라이트너(Amy Lightner) 교수가 ‘줄기세포 연구&치료’(Stem Cell Research & Therapy)에 2021년 1월에 발표한 ‘정밀재생의학(Precision regenerative medicine)’ 이란 제목의 논문을 바탕으로 새로운 미래를 열어가고 있는 정밀재생의학에 대해 알아본다.

현재까지 줄기세포를 비롯한 세포치료 등 재생의학 분야에서는 정밀의학 개념이 환자치료까지 도입되지는 않았다. 줄기세포 치료 결과는 세포 제공자와 제공받는 환자의 다양한 생태 병리학적 차이로 인해 다르게 나올 수 있기 때문에 환자의 질병 분석 자료를 바탕으로 한 맞춤 세포 치료가 필요하다. 자가세포 이면서 치료하려는 질병에 특이적인 표적 인자 및 원하는 기능이 포함되도록 설계된 줄기세포를 이용한다면 치료 효과를 극대화 할 수 있다.

세포공학적으로 기능을 특화시킨 세포를 질병 치료에 사용하는 것은 일반적인 세포치료 접근방식이다. 미래의 재생의학은 이러한 특화세포를 환자 맞춤형으로 사용하는 정밀재생의학 기반 치료의 개념일 것이다. 따라서 재생의학분야에서 세포치료는 개인 맞춤형 치료에 적절한 제품을 개발하여 사용해야 한다. 세포치료를 위해서는 중간엽 줄기세포, 배아 줄기세포, 유도만능 줄기세포(iPSC) 등 다양한 줄기 세포가 공급원이 있을 수 있다. 

개인 맞춤형 치료, 암 치료에 혁명
생물학적으로 우리들 각자는 다른 사람과 차이가 있는 유일무이한 존재이다. 따라서 한 사람의 질병, 종양 생물학적 특성 및 게놈은 다른 사람과 차이가 있고, 이로인해 같은 질병에 같은 처치를 할 경우에 치료 반응이 다를 수 있는 것은 놀랄만한 일이 아니다.

이러한 개념을 적용하여 최근에 의학분야는 ‘개인 맞춤형’ 또는 ‘정밀화’ 기반 의료로 빠르게 변화하고 있다. 다시 말해 질병이 같다 하더라고 하나의 치료법은 대부분의 환자에게 적용될 수는 있지만 모든 환자에게 완벽하게 적용될 수는 없다. 대증적 치료법 대신 개인 맞춤형 치료법은 그들의 유전적 구성, 마이크로바이옴, 또는 종양 생물학에 기초해 각각의 환자에 맞게 구성됨으로써 치료효과를 극대화 할 수 있다.

환자 개개인에 대한 맞춤형 치료의 개념은 암 치료에 혁명을 일으켰고 심혈관계 의학에서 가속화되고 있지만 재생의학과 세포치료 분야에서는 광범위한 연구가 이루어지지는 않고 있다. 최근 “국내 첫 ‘CAR T-세포치료센터’ 본격가동”이라는 신문 보도의 제목에서 보듯이 정밀의학은 생소한 분야가 아니다. CAR T-세포치료제는 체내의 면역세포를 꺼내 항체의 바이러스 벡터를 활용해 암세포에 특이적인 키메릭 수용체(CAR)를 발현시킨 뒤, 다시 넣어주는 방식의 새로운 항암제를 말한다고 소개되어 있다(그림 1.).

KRAS(가장 빈번하게 변이가 일어나는 종양 유발 유전자) 돌연변이를 가진 진행된 대장암은 세투시맙(cetuximab)으로 치료하는데, 돌연변이가 없는 KRAS는 패니투무맙(panitumumab)이 효능이 있다. 유방암에서  HER2 new의 과발현을 알고서 HER2에 대한 단클론 항체를 사용한 치료법은 완전히 바뀌었다. 그리고 최근에는 면역 치료와 PD-1 차단에 저항이 생긴 돌연변이를 찾아내고는 흑색종의 치료가 바뀌었다고 한다. 

그림 1. CAR T 세포 제조 및 치료 과정. 백혈구성분채집술로 환자 T 세포를 분리(T-cell isolation by keukapheresis)한 후 T 세포를 활성화(T cell activation) 시킨다. 이후 유전자 조절을 통해 CAR T 세포를 만들고 이를 증식 배양한다. 이를 환자에 다시 주입하여 암세포를 공격하게 한다.(출처; Adv Exp Med Biol. 2019;1168:131-145)

마찬가지로 심혈관계질병에도 개인의 질병정보를 분석하여 맞춤형치료를 도입하고 있다. 추적 단백질 PCSK9을 인코딩하는 유전자의 불활화 돌연변이가 있는 환자는 심근경색 위험이 훨씬 낮으며, 와파린(warfarin)과 클로피도그렐(clopidogrel)에 대한 환자 반응은 VKORC1과 CYP2C19의 유전자 다형성(polymorphism)에 의해 각각 영향을 받는다고 알려져 있다.

재생의학의 치료 결과를 향상시키기 위해 유전적 다형성과 개인의 치료제에 대한 반응을 고려한 개인 맞춤형 의학 개념에서 세포 및 무세포를 바탕으로 한 재생 의학적 연구는 많이 뒤처져 있다. 두 가지 방법 측면에서 정밀재생의학은 발전할 큰 잠재력을 지닌다. 첫째, 각자가 제공한 자가 줄기세포로 만들어진 세포제재라 하더라도 이들 사이에는 다양한 차이가 있음을 아는 것이 매우 중요하다. 특정한 질병을 치료하기 위해서는 적절한 제공자, 즉 환자에 맞는 세포를 선별하는 것이 첫 번째 중요한 단계가 될 수 있다. 두 번째는 치료하려는 표적 질병의 ‘스마트셀(smart cell)’ 또는 무세포 치료제를 만들 수 있는 능력이다. 스마트셀은 여러 개념으로 사용되지만 최근에는 지방세포 등을 특별한 처리를 하여 손상된 다양한 조직을 재생(치유)시키거나 특정질병 치료용 세포제재 의미로 소개된 바 있으며, 무세포 치료는 줄기세포에서 분비하는 엑소솜(exosome), 씨크레톰(secretome) 등을 활용한 치료의 개념이다.

재생의학분야에서 정밀의학은 하나의 세포 유형이 모든 질병 상태에 맞지는 않을 수 있다는 것에서 출발하는 것이다. 특히 게놈 분석은 개개인의 근본적인 유전적 구성이 유일하다는 것을 명확히 보여주었다. 이것은 한 개인의 배아 줄기세포, 유도만능 줄기세포, 그리고 중간배엽줄기세포가 옆에 앉아 있는 다른 사람의 것과 다르다는 것을 의미한다.

따라서 세포 기반 치료의 효과를 평가할 때는 기증자 간 변동성과 이것이 치료제로서 역할에 어떤 영향을 미칠 수 있는지를 고려해야 한다. 예를 들어, 크론병을 치료하고 싶다면, 크론병 환자 본인의 줄기세포는 실제로 염증을 촉진시킨다는 것을 고려한다면 세포치료를 위해서는 다른 사람의 세포 제제를 선택하게 될 수도 있다. 제공된 클론환자(Crohn’s)가 아닌 다른 사람의 줄기세포가 T 조절세포와 M2 대식세포의 분극을 증가시키는지를 체외 및 체내에서 찾아낸다면 그 제공자의 세포가 크론병에 최상의 효과를 가져다 줄 수 있다.

그러나 클론병에 항 염증의 효과를 보인 제공자의 줄기세포가 낭포성 섬유증 치료에 필요한 최적의 항균 특성 또는 심근경색 치료에 필요한 혈관신생이나 재생 특성을 갖지 못할 수 있다. 마찬가지로, 세포 치료의 각 수혜자는 유일하며, 따라서 세포 치료에 대한 그들의 반응은 개인별로 다르다. 세포 치료 투여 전후에 sc-RNA와 조직 RNA를 이용한 세포 전달 전후의 유전학적 연구는 세포 치료의 작동 원리와 누가 최적의 효과를 보일지를 밝혀줄 수 있다. 

‘스마트’ 세포 치료법 개발
세포 치료의 흥미로운 사실은 임상시험에 사용할 세포를들의 역할을 공학적 조절하거나 세포의 기능을 변경시킬 수 있다는 장점이 있다는 것이다. 이것은 자신이 아닌 동종의 세포도 사용할 수 있는 보다 용이한 접근법이 될 것이다. 예를 들어 줄기세포는 물질 분비를 통한 신호 전달과 세포 간 접촉 메커니즘을 통한 항염증, 면역억제 및 면역조절 특성을 지니고 있다.

이러한 특성을 활용하면 면역 매개 및 염증 질환에 대한 유망한 치료제가 가능한 것으로 알려져 있다. 그러나 지난 10여 년 동안 900회 이상의 전임상시험과 임상시험 (출처: http://www.clinicaltrials.gov) 에도 불구하고 아직 더 연구해야할 여지가 남아있다. 특정 기증자로부터 특정 위치(즉, 골수, 지방 조직 및 제대 조직의 줄기세포)에서 채취한 하나의 세포 유형이 수많은 치료에 효과적일 것으로 기대하면 치료에 실패할수 있다. 최근에 듀센근이영양증(Duchenne muscular dystrophy, DMD)환자에 대한 개인맞춤형 세포 치료에 대해 소개한 논문도 있다(그림 2.).

그림 2. 듀센근이영양증(DMD) 환자에 세포치료 전략. DMD 환자에 적용할 세포치료에 사용 가능한 세포로는 그림과 같다. A. 배아줄기세포는 모든 종류의 세포로 분화할 수 있다; B. 말초혈액에서 CD133+ 분리; C. 체세포 등으로부터 유도만능 줄기세포로 역분화 시킨 후 다시 유도만능 줄기세포를 분화시킨다. D. 여러 조직 유래의 중간엽 줄기세포; E. mesoangioblasts(근육세포로 분화될 세포) F. SMAD (skeletal muscle aldehyde dehydrogenase-positive cells) G. 근육위성세포(muscle satellite cells) 등이 있다. 다른 사람의 세포일 경우 면역거부반응이 있을 수 있고, 환자 자신의 세포일 경우 문제가 되는 유전자를 교정 후 주입하여야 하지만 면역거부 반응이 없는 장점이 있다.(출처; Neuromuscular Disorders. Volume 28, Issue 10, October 2018, Pages 803-824)
그림 3. 듀센근이영양증(DMD) 환자에 유전자 교정 세포치료 전략 모식도(ex vivo). 1) 환자의 체세포를 채취해서, 2) 유도만능줄기세포를 만들고, 3) 유전자 편집기술로 유전적 결함을 교정한다. 4) 유도만능줄기세포를 필요한 전단계 세포로 분화시켜서 5a) 유전자 교정된 세포를 다시 환자에 주입하거나, 5b)다른 환자에 주입할 수도 있고, 5c) 신약개발에 약물 탐색에 활용할 수 있다.(출처; Neuromuscular Disorders. Volume 28, Issue 10, October 2018, Pages 803-824) 

하나의 특정 줄기세포 제제가 여러 질병에 동일하게 효과적일 것으로 기대하기 보다는, 줄기세포는 특정 환자의 특정 질병을 치료하도록 최적화되어야 한다. MSC는 사이토카인과 성장인자, 저산소성 조건, 약리학적 약물, 생체물질, 다양한 배양 조건 및 다양한 분자전달 능력을 지니고 있어서 면역조절, 재생, 혈관 형성, 항 세포사멸과 및 anti-scarring(치유시 흉터나 반흔등이 생기기 않게하는) 기능에 효과를 준다.

또한 줄기세포는 외래성 DNA와 RNA의 전달을 통해 유전자 발현을 변화시켜 환자의 치료 기능을 향상시킬 수 있게 만들 수 있다. 중간엽 줄기세포나 유도만능 줄기세포의 유전자 발현을 상향 조정하거나 하향 조정함으로써 악성종양의 증식을 표적으로 하거나 면역 매개 질환에 필요한 특정면역억제의 역할로 사용가능하다.

배양 조건이나 유전자 발현을 변화시켜 ‘스마트’ 세포 치료법을 개발하는 것은 유망하지만, 실제 임상시험에 적용하는 것은 여러 장애물이 있다. 세포제재를 생산하기 위해서는 GMP(good manufacturing practice) 등급의 시설이 필요하다. 또한 GLP(good laboratory practice) 등급의 실험실에서 소형 및 대형동물모델로 안전성 및 발암가능성 시험을 해야 한다. 그러나 실행 가능한 제조, 비용, 운반 및 임상시험 등의 수행 한계에도 불구하고, 우리는 각 제조 세포 들을 면역 조절, 항염증 또는 골 형성과 같은 특정 표적 용도를 지니게 제작하여 맞춤형 세포치료를 가능하게 할 수 있다.

CAR T 세포 치료나 뒤센근이영양증의 유전자 교정치료 전략 모식도에서 보듯이 줄기세포는 정밀의학 또는 개인 맞춤형 의학을 적용하여 보다 효과적인 재생의학 세포치료 결과가 가능하다. 물론 과학적으로 사회 제도적으로 극복해야할 여러 한계는 있다. 이러한 주요 한계에도 불구하고, 종양학 및 심혈관계계통 분야에서 환자맞춤형 의학의 성공에 대한 새로운 통찰을 통해 우리는 개인별 치료 요법의 중요성을 알 수 있다.  재생의학 분야에서, ‘정밀재생의학’이라는 새로운 장르를 개척하는 것이 우리의 미래이고, 우리가 가장 큰 성공을 이룰 수 있는 곳이다.

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