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원숭이-인간 ‘키메라’ 재생의학 신기원 열리나 - 인간줄기세포 주입한 원숭이 배반포 19일까지 배양 성공 - 서울대 이병천 교수, “생명윤리 우려와 장기이식 연구 기대 엇갈려”
  • 기사등록 2021-04-19 11:47:34
  • 수정 2021-04-20 16:50:44
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키메라는 그리스 신화에 나오는 머리는 사자, 가슴은 양, 꼬리는 뱀이라는 가공 괴물이다. 그러나 최근에는 흔히 서로 다른 종끼리의 세포의 결합으로 재생의학에 이용될 새로운 기술을 개발하는 유전학적인 연구에 활용 한다. 이를 통해 새로운 동물을 만들어내는 것이 아니라 세포수준의 연구를 통하여 인간에 이식할 수 있는 세포를 만들 가능성을 탐색하는 것이다.


과학자들이 사람 줄기세포를 원숭이 배아에 이식해 정상적으로 자라게 하는 데 성공했다. 미국과 중국 연구진이 사람의 줄기세포를 같은 영장류인 원숭이 배아에 주입해 종간 혼합배아인 '키메라'(chimera)를 만들고, 최대 20일까지 성장을 시켰다.


과학저널 ‘셀(Cell)’지의 논문과 네이처 뉴스 등 외신에 따르면 미국 솔크 생물과학연구소 유전자발현 실험실의 후안 카를로스 이즈피수아 벨몬테 교수가 이끄는 미국과 중국 연구팀은 사이노몰구스 원숭이의 배아를 채취하고 6일 후에 사람의 '유도만능 세포주'에서 뽑아낸 세포 25개를 주입하는 실험을 진행했다.


연구팀이 원숭이 배아에 사람 세포를 주입하고 하루 뒤 132개 배아에서 인간 세포를 포착됐으며 10일 뒤에는 103개의 키메라가 크는 것을 확인했다.


이후 생존율이 줄어들기 시작해 19일째는 3개의 키메라만 남았지만, 인간 세포는 배아가 성장하는 동안 높은 비율을 유지한 것으로 나타났다.


이번 키메라 연구는 이종장기 이식 가능성을 열었다는 평가와 생명윤리에 반한다는 등 많은 논란을 불러일으킬 전망이다. 서울대 수의과대학 이병천 교수에게 이번 연구 내용에 대한 리뷰를 받아 소개한다. (편집자 주)


◇ 이식용 인간의 장기 활용 가능

“최초로 인간 줄기세포가 원숭이 수정란 키메라에서 착상 후에 필요한 모든 부위에 세포가 분포함을 확인했다.”


15일 과학저널 셀(Cell)지에 발표된 논문에서 인간 만능줄기세포(hPSC)를 활용한 이종간 키메라 형성이 보고되었고, 네이처지에 이에 대한 뉴스가 게재되었다.


▲ ⓒ CellPress / Chimeric contribution of human extended pluripotent stem cells to monkey embryos ex vivo


▲ ⓒ nature / First monkey–human embryos reignite debate over hybrid animals


▲ ⓒ 인간 만능줄기세포는 원숭이 수정란에 주입되어 키메라를 형성했을 때 인간 줄기세포는 원숭이 배아에서 태아를 형성할 모든 조직 계통으로 분포함을 알 수 있었다. 출처; Tan et al., 2021, Cell 184, 2020–2032


사람과 원숭이의 키메라가 19일까지 생존했다는 이번 연구에 대해 과학계 일각에서는 이러한 연구의 필요성에 의문을 제기한다. 하지만 이를 통해 만능줄기세포의 생체 내 평가를 대신할 연구 성과이자 이식용 장기 및 조직을 생산을 포함한 다양한 재생의학 분야에 활용될 수 있는 발전적 연구로 평가하기도 한다.


진화적으로 사람과 먼 마우스와 돼지 수정란을 이용한 키메라 연구에서는 인간 만능줄기세포가 키메라 형성에 강하게 기여하지 않는다는 것을 보여주었다.


미국과 중국의 과학자들은 사이노몰구스원숭이(Macaca pascularis) 배반포에 인간 확장 만능줄기세포(heEPSC)를 넣어 사람 세포의 키메라 형성 능력을 연구했다. 연구자들은 만능줄기세포가 원숭이 수정란 내에서 생존, 증식 및 초기 착상 및 착상 후 관련 세포들을 생성함을 입증했다.


또한 키메라 배아 내에서 인간과 원숭이 세포의 상호 특이적 교차신호를 발견했다. 이러한 결과는 초기 인간 발달과 영장류 진화를 더 잘 이해하고 마우스와 돼지 같은 진화적으로 먼 종에서 인간 키메라 생성을 개선하는데 도움이 될 수 있다.


연구팀은 원숭이 수정란에 인간 줄기세포를 주입하여 인간과 원숭이 세포가 융합되어 함께 분열되고 자라는 것을 관찰했다. 수정된 날을 기준으로 19일까지 적어도 3개의 배아가 생존했다. 이번 연구를 이끈 후안 카를로스 이즈피수아 벨몬테는 "이 실험에서 주는 메시지는 모든 원숭이 배아에 사람의 세포가 포함된 채로 증식하고 분화했다는 것"이라고 말했다.


연구원들은 일부 인간 세포가 들어간 동물과의 잡종(키메라)이 신약시험을 위한 더 좋은 모델에 활용되고, 이식용 인간의 장기를 키우는데 활용 가능할 것으로 보고 있다. 이 연구팀은 2019년 수정 후 최대 20일 동안 원숭이 배아를 배양접시에서 기를 수 있다는 사실을 최초로 보여줬다. 2017년 그들은 일련의 여러 하이브리드(잡종) 수정란 즉, 인간 세포가 들어간 돼지, 소, 래트, 및 마우스 수정란을 보고했다.


◇ 영장류를 이용한 연구에 우려 제기도

그러나 최근의 연구는 발달 생물학자들이 서로 다른 의견을 보였다. 어떤 사람들은 사람과 밀접한 영장류를 이용한 그러한 실험의 필요성 있느냐에 의문을 제기한다. 원숭이는 쥐와 설치류 모델 동물처럼 쉽게 이용될 가능성이 적다. 인간이 아닌 영장류는 설치류보다 더 엄격한 연구 윤리적 규제를 지켜야 한다며 사회적으로 반대에 부닥칠 것이다.


스페인 폼페유 파브라(Pompeu Fabra) 대학의 발생생물학자인 알폰소 마르티네스 아리아스는 "장기와 조직의 공급원으로서 키메라 연구 영역은 매우 예민한 실험이다"고 말한다. 돼지나 소와 같은 동물에 대한 실험은 "윤리적 영역의 위험성을 감수하지 않는다는 측면에서 더 유망하다“는 것이다. 그는 "오가노이드가 전 분야가 있으니, 이를 대상으로 한 연구가 동물연구를 없앨 수 있기를 희망한다“고 영장류를 이용한 연구에 대해 우려를 표했다.

연구에 참여한 이즈피수아 벨몬트(Izpisua Belmonte)는 이번 연구에서 어떤 잡종 원숭이 배아를 만들 의도는 없었고, 초기 성장단계 동안 수정란에서 서로 다른 종의 세포들이 어떻게 서로 의사소통 하는지를 밝히기 위함이 목표였다고 밝히고 있다.


인간과 마우스의 하이브리드를 만드려는 시도는 아직 초기 단계이며, 만드는 키메라가 활용되기 위해서는 효율이 높아지고 온전해야 한다. 과학자들은 두 종이 진화적으로 멀어서 세포들이 다른 수단을 통해 소통해야 하기 때문에 하이브리드가 잘 자라지 않는 것으로 생각한다.


그러나 밀접한 두 종 즉, 원숭이-인간의 세포간 상호 교류를 키메라에서 관찰하는 것은 향후 인간-마우스 모델의 생존 능력을 향상시킬 수 있는 방법을 제시할 수도 있다고 연구팀은 말한다.


이번 연구에서, 연구원들은 원숭이의 난자를 채취하여 수정하고 배양했다. 수정 6일 후, 연구팀은 132개의 수정란에 수정란 내부와 외부의 다양한 세포로 자랄 수 있는 인간의 만능줄기세포를 주입했다. 수정란은 각각 인간과 원숭이 세포의 독특한 조합을 만들어냈고 다양한 비율로 구성됐다.


수정 11일 후 91개가 생존하였고, 17일째에 12개 그리고 19일째에 3개의 수정란만이 생존했다. 논문에서 연구팀은 더 많은 난자를 대상으로 실험하지 못하였고, 다양한 방법으로 실험하지 못한 것을 이번 연구의 한계였다고 언급했다.


이번에 발표된 논문은 인간 만능 줄기세포가 원숭이 배반포에 주입되었을 때 인간 세포가 원숭이의 배아에 포함되어 자랄 수 있다는 것을 극적으로 보여주는 것이라고 평가받고 있다. 물론 이번 연구에서도 과거의 다른 팀과 마찬가지로 어떤 세포가 어떤 조직으로 발달하는지는 조절할 수는 없었다. 한 관련 연구자는 이 논문이 더 확실한 증빙이 필요하다고 언급하며, 특히 배반포 발달의 이후 단계에서 즉, 배양 15일째에 접어들면서 수정란의 수가 급속히 급감했음은 수정란이 매우 약해져 있음을 알 수 있다고 했다.


◇ 미국 · 영국 · 일본, 인간관련 키메라 연구 제한적으로 허용

한편, 국제적 가이드라인은 이 분야의 발전에 부응하고 있다. 다음 달(2021년 5월) 세계줄기세포연구학회(ISSCR)는 줄기세포 연구에 대한 개정된 지침을 발표할 것으로 예상된다. "이 지침은 영장류와 인간의 키메라를 다룰 것"이라고 키메라 논의 관련 ISCR 위원회 관련자는 말했다. 이 학회의 가이드라인은 현재 인간과 동물의 키메라가 번식하는 것을 금지하고 있다. 또한, 이 학회는 인간 세포가 키메라된 동물의 발달 중인 중추신경계에 들어갈 때는 추가적인 심사를 권고하고 있다.


미국, 영국, 일본을 포함한 여러 나라들은 인간 세포와 관련된 키메라 연구를 제한적으로 허용하고 있다. 일본은 2019년 인간 세포가 포함된 동물수정란 실험 금지를 해제하고 연구비 지원을 시작했다.


2015년, 미국 국립보건원(NIH)은 인간 세포를 동물 수정란에 주입하는 연구에 대한 연방 자금지원을 중단한다고 발표했다. 그러나 2016년에는 키메라 연구는 하되 초기 신경계가 형성되기 시작하는 이후에 대한 연구는 제한하자고 제안했다. 4년여가 지난 지금도 연구비는 여전히 금지되어 있다. NIH 대변인은 이 기관이 "사회적 의견을 반영하기 위해" 5월 ISSCR의 업데이트를 기다리고 있지만, 이 기관의 규칙들을 개정할 일정은 말하지 않았다.


결론적으로 이번 연구는 사람과 진화론적으로 가까운 원숭이 배반포에 사람 줄기세포를 넣었을 때 사람 세포가 원숭이 세포와 함께 초기 착상에 필요한 다양한 세포로 자랐다는 것이다. 이는 이전에 영장류 이외의 동물의 배반포를 이용했을 때 볼 수 없는 결과였다. 이 연구는 향후에 이종장기 및 조직을 생산하는데 활용될 가능할 것으로 보인다.


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