기사 메일전송
  • 기사등록 2020-09-21 16:02:32
  • 수정 2020-09-21 16:06:20
기사수정
최근들어 중간엽줄기세포가 분비하는 시크리톰에 대한 관심이 전 세계적으로 고조되고 있다. 중간엽줄기세포로 각종 난치질환을 치료하는 연구가 활발히 진행되고 있는 가운데 일부 연구자들은 중간엽줄기세포가 분비하는 단백질 인자인 시크리톰에도 큰 관심을 나타내면서 이를 통한 질병 치료 연구에 몰입하고 있다. 러시아 과학자들이 연방과학고등교육부로부터 재정 지원을 받아 작성한 보고서 '무(無)세포 치료 접근의 기초로서의 중간엽줄기세포 분비인자 시크리톰'을 지난 5월 국제학술지 '약리학 연구 결과들(research results in pharmacology)'에 발표했다. 시크리톰에 대한 최신 연구동향을 총망라해 소개하고 있다. 보고서를 1~3편으로 요약 정리해 전달한다.

▲ 혈관형성 과정. ⓒ 셀닷컴


[트리니티메디컬뉴스=박시정기자] 8. 혈관형성(Angiogenesis)과 혈관재생(revascularization)


혈관형성은 기존에 있던 혈관에서 새로운 혈관의 새싹이 형성되는 과정이다. 이 과정은 보통 상처 치유 중에 일어난다. 수많은 연구들이 혈관형성의 과정에서 MSCs 분비물인 시크리톰이 어떤 영향을 미치는지를 밝혀냈다.


혈관형성 과정에 대한 MSCs의 영향은 동맥경화증 등 다양한 질병 스펙트럼에서 연구됐다. 여러 연구에서 동물모델의 심근경색, 신경인성 방광(neurogenic bladder), 말초동맥질환, 스트레스성 요실금, 뇌경색·뇌졸중에서 MSCs를 투여하면 혈관형성이 촉진되는 것으로 나타났다.


MSCs 시크리톰은 혈관 생성을 자극하거나 억제하는 역할을 수행하는 수많은 생물학적 활성 분자를 포함하고 있다. 염증성 사이토카인(cytokines)으로 자극된 MSCs의 배지(CM)에 대한 광범위한 단백질 분석 결과, 조직 억제 시크리톰에 MSCs의 항혈관형성(antiangiogenic) 작용을 하는 금속단백분해효소(metalloproteinase-1 ,timp-1)가 존재한다는 것이 밝혀졌다. 일부 연구에서는 친혈관생성과 항혈관생성 인자 분비물(pro- and anti-angiogenic factors secretion)이 케모카인(chemokines) 및 저산소(hypoxic) 조건에 의존한다는 것을 보여줬다. 특히 생체활성 분자들이 MSCs 분비 능력에 미치는 영향을 설명하기 위해서는 TGFα가 시크리톰 내 성장인자(VEGF, 간세포성장인자(HGF), 혈소판 유도성장인자(PDGF), IL6, IL8)의 수준을 증가시킨다는 점을 인지해야 한다. TFG-α로 처리된 MSCs의 CM은 체내 분석에서 혈관 성장을 유도하는 것으로 드러났다. 데이터들은 MSCs 시크리톰의 복잡한 생체활성 분자들이 균형을 이루면서 혈관 형성을 촉진하는 것을 보여준다.


지방유래 줄기세포(ASCs) 시크리톰은 급성 심근경색 모델에서 친혈관형성 효과를 갖고 있다. ASCs에서 얻은 CM이 허혈성 환경에서 혈관형성을 자극한다는 것이 확인했다. 시크리톰에서 생체활성 분자 G-CSF, TGF-β, VEGF, HGF, bFGF가 검출됐다. ASCs의 HGF 생산이 제한되면 허혈성 환경에서 내피세포의 증식, 이주, 생존에 대한 효과가 감소하는 결과를 낳았다.


9. 피부 상처 치유(Cutaneous wound healing)


피부 상처 치유는 세포 이동과 증식, 매트릭스 단백질 합성, 조직 리모델링을 필요로 하는 매혹적인 과정이다. 특히 각질형성세포 케라티노사이트(keratinocytes)는 상피형성(上皮形成) 및 피부 수리에 관여하며 내피세포는 혈관형성을 촉진한다. 섬유아세포(fibroblasts)의 이동과 증식은 상처 치유 메커니즘의 핵심 과정이다. 상처 복구 초기에는 손상된 부위로 이동해 혈관 재생과 조직 형성을 촉진한다. 외상 치유 후반부에서는 섬유아세포가 상처 봉합 과정을 담당하는 근육섬유모세포(myofibroblast)로 성숙한다.


지방유래 줄기세포-배지(ASC-CM)가 외부 자극에 반응하는 이펙터(effector) 세포에 영향을 주는 매커니즘을 통해 피부 손상 치료에 뚜렷한 효과를 보인다는 것도 밝혀졌다.


ASCs 시크리톰 도포 후 1차 인체 피부 섬유아세포(HDFs)와 1형 콜라겐 분비의 증식 및 이동 활동이 나타났다. ASCs에 대한 ASC-CM의 자극 효과에 대한 연구도 진행됐다. ASCs 시크리톰을 바르면 각질형성세포의 증식이 현저히 줄어들었다. 더욱이, ASC-CM를 추가해도 세포 이동에는 변함이 없었다. 또 다른 연구는 ASC-CM뿐 아니라 ASC도 상처 수리를 가속화한다는 것을 3D 피부 모델을 통해 입증했다. ASCs와 유사하게 ASC-CM도 인간 탯줄정맥내피세포(human umbilical vein endothelial cells, HUVECs)의 확산, 이주, 공격적 특성을 자극하는 것으로 나타났다. ASC-CM이 추가되면 HaCaT 세포 증식과 이동은 물론 혈관 내피 성장 인자(VEGF) 분비가 증가했다. 또 다른 연구진은 ASC-CM의 적용이 체외 HDF 이주 능력을 자극한다는 것을 입증했다. 다른 과학자들은 유방암 환자의 지방 유래 배양 ASCs에서 채취된 CM 샘플들을 채취해 HDFs, 정상 성인 1차 표피 각질형성세포(HEKa) 또는 HUVECs 배양액에 시크리톰을 첨가했다. 이같은 시도는 세포 증식, 이주, 침입을 증가시키는 결과를 낳았다. 또 다른 연구는 3D 배양액의 ASC-CM이 2D 배양된 ASCs-CM보다 HaCaT 세포 확산에 더 큰 영향을 미친다는 것을 보여줬다. 면역흡착제검사(ELISA) 방법을 통해 ASC-CM의 성장인자 프로파일을 분석한 연구에서는 상처 치유와 재생에 관여하는 섬유아세포 성장인자(FGF) 농도가 높은 것으로 나타났다. 다른 연구자들은 지방 조직 또는 지방종(腫) 유유래 줄기세포에서 얻은 시크리톰의 면역조절 및 상처 치유 잠재력을 입증했다.


일부 연구는 조직 재생을 촉진하는 MSCs 시크리톰 성장 인자의 존재를 증식에 초점을 맞춰 설명했다. 실험 심근경색 모델에서는 MSCs 시크리톰의 항섬유화 및 혈관형성 효과가 흉터 형성 과정을 억제하고 생체활성 분자 합성과 그에 따른 분비를 자극해 리모델링을 수행하는 것으로 나타났다.


염기성 섬유아 세포 성장 인자(bFGF)와 같은 ASCs 시크리톰 구성요소들은 상처 치유 과정에서 기능 세포들(functional cells)의 이동과 증식을 상당히 자극하는 것으로 알려져 있다. 그러나 혈소판유래성장인자-AA(PDGF-AA)와 혈관내피성장인자(vascular endothelial growth factor, VEGF)는 섬유아세포 이동에만 영향을 끼친다. 표피성장인자(Epidermal growth factor, EGF)는 급성 상처에서 각질세포 증식과 이주를 자극함으로써 재상피화 과정을 가속화하는 것으로 나타났다. EGF 영향 아래에서 섬유아세포의 증식이 증가한다는 연구결과도 나왔다. 그러나, 세포 이동에 대한 EGF 효과의 메커니즘은 여전히 불분명하다.


ASCs 시크리톰을 적용하면 4시간 후 혈관 내피세포의 이주가 자극되고 12시간 후 섬유질, 24시간 후 각질형성세포의 이주가 촉진된다는 것도 확인됐다.


CM에서 EGF, bFGF, 간세포 성장 인자(Hepatocyte growth factor, HGF)의 수준이 상승하면 상처 치유가 가속화한다는 결과도 발표됐다.


PI3K·Akt 및 FAK-ERK1·2 신호를 활성화하면 시험관 내 피부 섬유아세포, 각질형성세포, 내피세포 등 서로 다른 진피세포 성분들의 증식 및 이동 특성이 증가하는 것으로 밝혀졌다.


10. 근육 재생


조직 재생과 항성성(homeostasis)은 세포 증식, 이동, 줄기세포 분화 과정에 의해 매개된다. 한 연구팀은 전체(total) 시크리톰 쥐 근아세포(筋芽細胞) 셀라인(total secretome mouse myoblast cell line) C2C12를 48시간 동안 적용하면 대조군과 비교해 세포 증식이 증가한다는 것을 밝혀냈다. 전체 시크리톰은 C2C12 세포들의 근육섬유(myofibers)로의 분화를 자극했다.


급성 카디오톡신(cardiotoxin) 유도 근육 손상의 쥐 모델에서 전체 ASCs 시크리톰과 그 EV 성분(EV fraction)이 조직 수리에 미치는 영향을 살펴보는 연구도 진행됐다. 전체 ASCs 시크리톰이 조직 재생 과정을 자극한 것으로 밝혀졌다. 전체 ASC-CM으로 처리된 동물군에서 리소좀(lysosomes)의 활동이 현저히 감소했다. 재생 과정 중 새로 형성된 근육 섬유들의 단면적을 연구한 결과 EV 성분이 전체 ASCs 시크리톰보다 더 큰 효과를 나타내는 것으로 나타났다.


11. 간 재생

과학자들은 부분 간세포암 모델에 ASCs 시크리톰을 투여하면 간 재생이 발생한다는 것을 입증했다. ASCs-CM을 적용하면 줄기세포 분열을 활발하게 하는 지표인 Lgr5(Wnt 표적 유전자)의 mRNA 발현이 증가했다. Lgr5의 발현은 간세포 손상의 결과로 담즙관 근처에 위치한 작은 세포들에서 일어났다. 담즙관 근처의 작은 세포들은 수리 단계에서 상당한 수의 간세포와 담도 세포를 생성했다. 따라서, 간 생성 세포의 한 종류로 간주될 수 있다. 담즙관 근처에 위치한 작은 세포에서 Lgr5의 높은 표현은 간 재생의 지표다.


다른 연구진은 ASC-시크리톰을 적용하면 HGF 신호 경로의 후속 이펙터(downstream effector) 성분인 p-Akt, p-Erk1/2, G1에서 S 단계로 세포 주기 진행을 담당하는 p-STAT3의 발현이 증가해 간 재생이 촉진된다는 것을 밝혀냈다.


12. 결론


MSC-배지 또는 시크리톰은 MSCs에 의해 분비되는 사이토카인, 세포 접착 분자, 지질 매개체, IL, 성장 인자, 호르몬, 엑소솜, 미소낭포(microvesicles) 등과 같은 광범위한 생물활성 인자를 포함하고 있다. 이런 인자들은 세포간 신호 전달을 중재하는 주변분비(paracrine) 작용을 통해 조직 보수와 재생에 참여한다. 무(無)세포 치료가 성공하려면 시크리톰 성분들의 작용 메커니즘을 식별하고 분석하며 설명하는 것이 중요하다.


13. 이해 충돌 진술

저자들은 이 연구가 어떤 상업적 또는 재정적인 관계 없이 수행됐음을 밝힌다.

0
기사수정

다른 곳에 퍼가실 때는 아래 고유 링크 주소를 출처로 사용해주세요.

http://mdtrinity.com/news/view.php?idx=5097
기자프로필
관련기사
재생의료 기사
나도 한마디
※ 로그인 후 의견을 등록하시면, 자신의 의견을 관리하실 수 있습니다. 0/1000
렉스파워문구
렉스파워3
렉스파워연락망
기획특집 1 - 치매더보기
기획특집 2 - 미세먼지더보기
모바일 버전 바로가기
TOP