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  • 기사등록 2020-09-16 17:10:05
  • 수정 2020-09-16 17:13:00
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최근들어 중간엽줄기세포가 분비하는 시크리톰에 대한 관심이 전 세계적으로 고조되고 있다. 중간엽줄기세포로 각종 난치질환을 치료하는 연구가 활발히 진행되고 있는 가운데 일부 연구자들은 중간엽줄기세포가 분비하는 단백질 인자인 시크리톰에도 큰 관심을 나타내면서 이를 통한 질병 치료 연구에 몰입하고 있다. 러시아 과학자들이 연방과학고등교육부로부터 재정 지원을 받아 작성한 보고서 '무(無)세포 치료 접근의 기초로서의 중간엽줄기세포 분비인자 시크리톰'을 지난 5월 국제학술지 '약리학 연구 결과들(research results in pharmacology)'에 발표했다. 시크리톰에 대한 최신 연구동향을 총망라해 소개하고 있다. 보고서를 1~3편으로 요약 정리해 전달한다.

▲ ⓒ셀닷컴


[트리니티메디컬뉴스=박시정기자] 4. 항세포사멸 활동

MSCs가 인체의 국소 환경을 복구하고 세포사멸을 예방하기 위해 세포 사멸 억제 단백질을 생성한다는 것을 보여주는 연구 결과가 2015년 나왔다. MSCs가 친(親)세포사멸 인자 발현(Bax and cleared caspase-3)을 줄이고 항세포사멸 화합물 수준(Bcl-2)을 높이는 것으로 확인됐다. 주목할 점은 MSCs를 심장 치료에 사용하면 기초 섬유아세포 성장 인자(basic fibroblast growth factor, bFGF), 혈관 내피 성장 인자(VEGF), 케모카인(C-X-C 모티프) 리간드 12((CXCL12)라고도 불리는 기질 세포 유래 인자-1(SDF-1) 등 친(親)혈관 형성 인자 발현 수준을 높인다는 것이다.

또한 hUCESC-배지(CM)가 악성 세포(malignant cells) 사멸 효과를 밝혀내는 연구도 있다. 이에 따르면, MSCs는 정상 세포와 암세포에 서로 다른 영향을 미친다. hUCESC-CM는 정상 세포에는 항세포사멸 효과를 나티낸다. 체외 및 체내 자궁경부 줄기세포에서 얻은 배지의 영향을 받은 암세포에서는 세포사멸이 일어난다.

5. 항섬유화 활동

줄기세포 CM의 항섬유화 효과는 MSCs 분비물인 시크리톰의 생체 활성 분자들에 의해 매개된다. 시크리톰은 세포외 단백질의 축적을 줄여 흉터 형성을 감소시킨다. 2017년에 발표된 한 연구는 탯줄 유래 중간엽 줄기세포(UCMSC) 시크리톰이 간섬유화증 생쥐의 섬유성 부위에 미치는 영향을 확인했다. 병든 생쥐에 UCMSC-CM을 주입한 결과 α-평활근액틴(α-SMA)을 발현하는 활성 간성상(星狀) 세포(activated hepatic stellate cells, HSCs) 수가 줄었다. 동시에 섬유성 부위는 감소했다. 연구진은 나노칩-LC/QTOF-MS를 이용해 UCMSCs의 시크리톰을 분석한 결과, TGF-βR1(Transforming growth factor β type 1 receptor)의 발현을 하향 조절하는 것으로 알려진 항섬유 단백질인 유지방 구상체 EGF 인자 8(milk fat globule EGF factor 8, MFGE8)의 존재를 밝혀냈다.

6. 뼈 재생에서 MSCs의 주변분비(Paracrine) 효과

쥐 골수 유래 MSCs(rBMMSCs), 인간 성체 중간엽 줄기세포(haMSCs), 인간 태아 중간엽 줄기세포(hfMSCs) 등 서로 다른 줄기세포가 방출하는 분비물인 시크리톰이 rBM-MSCs의 뼈 형성 분화를 촉진하는 것으로 드러났다. 인간 MSC-CM는 쥐의 MSCs 시크리톰과 같은 방식으로, 또는 더 나은 방법으로 영향을 미친다. 2016년 연구는 hfMSCs 시크리톰이 rBM-MSC 또는 haMSC를 배양할 때 얻은 CM과 비교할 때 뼈 형성 유도에서 더 뛰어난 능력을 갖고 있다는 것을 보여줬다. 또한 hfMSC CM은 haMSC 시크리톰과 달리 별다른 면역반응을 유발하지 않는 것으로 밝혀졌다. 동시에 CM의 농도(concentrations)는 rBM-MSC 생존성 또는 세포 증식에 영향을 미치지 않았다. 또한 100 μg/μl 농도의 hfMSC 시크리톰은 알칼리성 인산염(alkaline phosphatase, ALP) 활성 증가와 칼슘 결절 형성을 통해 rBM-MSC 뼈 형성 유도 시 무기화작용(用, mineralization)를 향상시킨다.


런트 관련 전사인자 2(runt-related transcription factor 2, Runx2)와 오스테오칼신(osteocalcin, OCN), 오스테오폰틴(osteopontin, OPN), 오스테릭스(Ox) 등 뼈 형성 표지자 유전자들의 발현 수준은 hfMSCs 시크리톰 치료 3일과 10일 후 크게 상향 조정됐다. ALP는 초기에 골수성 분화를 담당한다. 피로인산염(pyrophosphyte)을 가수분해하고 무기질 인산염(inorganic phosphate)을 생성해 무기화작용을 촉진한다. Runx2는 골격 매트릭스 단백질을 만들어내며 골아(骨芽)세포(osteoblast) 분화에 필수적이다. 성장과 분화 인자들은 OPN의 표현 수준을 조절하고 뼈 형성 및 리모델링을 중재한다. Osx는 Runx2의 후반부(downstream)에 작용하며 골아세포 분화와 뼈 조직 형성에도 참여한다. hfMSC에서 얻은 CM은 시험관 내(in vitro) 뼈 생성 과정에서 rBM-MSCs의 분화를 자극하는 것으로 나타났다. 더욱이, 2016년 연구에서는 쥐의 뼈 생성 과정에 hfMSCs 스크리톰을 국소적으로 적용하면 새로운 뼈 형성 및 통합이 가속화되는 것으로 확인됐다.

뼈 생성 과정 중에 뼈 전구세포(progenitor cells) 증식이 증가하고 타깃 부위로의 집결이 일어나는 것으로 알려져 있다. 치유 과정에는 혈관 생성과 뼈 조직 형성·무기화작용이 동반된다. 혈관망 형성과 리모델링을 포함한 hfMSCs-CM 뼈 조직 재생 효과 메커니즘은 충분히 알려져 있지 않다. 그러나 MSCs 시크리톰이 저산소(hypoxia)이나 정상산소(normoxia)에 자극받아 조직 보수 부위에서 혈관 내피 성장 인자(vascular endothelial growth factor, VEGF) 방출을 매개한다는 증거가 있다. VEGF의 표현은 뼈 생성 시 골 조직과 혈관 형성을 강화한다. VEGF는 뼈 형성 분화에 필요한 것으로 알려져 있다.

더욱이 MSCs의 뼈 생성 과정에는 Osx와 OCN 골전구세포(osteoprogenitors) 표현이 수반된다. hfMSCs 시크리톰을 사용해 손상 부위를 치료하면 대조군과 비교할 때 Osx- 및 OCN-양성 골전구세포들의 숫자가 증가한다. hfMSC-CM 영향으로 VEGF이 생산되는 데에는 서로 다른 신호 경로들이 관여하는 것으로 보인다. 이같은 분자 메커니즘을 명확하게 밝히기 위해서는 추가 실험이 필요하다.

7. 신경보호 효과 및 신경세포·신경교(神經膠)세포 증식에 미치는 영향


MSCs를 포함한 성체 줄기세포를 중추신경계(central nervous system, CNS) 재생 도구로 사용한 연구는 여러 차례 있었다. 이같은 방법은 유망한 치료 옵션이 될 수 있다.

MSCs 시크리톰은 많은 신경영양(neurotrophic) 인자들 덕분에 신경보호 및 신경영양 효과를 가능하게 하는 것으로 나타났다. 연구들에 따르면. 신경 손상 모델에 대한 MSC 기반 접근 방식이 재생 부위의 혈관 강화, 골수 피복 두께 증가, 월러변성(Wallerian degeneration) 단계 조절, 섬유 재생 촉진, 섬유성 경화 감소, 섬유 조직 개선 등 치유 효과를 보인다.

실험 동물 모델에서 골수 중간엽 줄기세포(BM-MSC)와 지방 조직 유래 줄기세포(ASC)가 뇌졸중 후 치유 과정, 탈수초(鞘, demyelination), 파킨슨병, 척수손상을 개선하는 것으로 밝혀졌다. 중추신경계를 복원하기 위해 각기 다른 출처의 줄기세포·전구세포를 사용할 수 있다. 예를 들어 와튼젤리에 존재하는 줄기세포(WJ-MSCs), 인간 탯줄 혈관 주변 세포(HUCPVCs)는 중추신경계 치료에 큰 잠재력을 갖고 있다. MSCs의 주요 효과는 그들의 분비물인 시크리톰에 의해 결정된다. 신경 줄기세포(NSC)와 MSCs 모두 다양한 성장인자를 분비한다.


MSCs 시크리톰의 분자 내용은 MSCs의 배양 지속 기간과 조직 소스에 따라 다르다. 시크리톰의 분자 내용은 해마 뉴런(hippocampal neurons)과 신경아교세포(glial cells) 실행력(viability)의 1차 배양(primary cultures)에 큰 영향을 미친다.


체외 실험에서 HUCPVCs-CM이 신경세포와 신경아교세포의 생존과 실행력을 조절하는 능력을 갖고 있는 것으로 드러났다. 체외에서 인간 종뇌(telencephalon) 신경전구세포(neural precursor cells , htNPC)에 HUCPVC-CM을 적용하면 뉴런 세포 분화를 촉진하는 것으로 드러났다. 뉴런 세포 분화는 미성숙뉴런(DCX+세포)과 성숙한 뉴런(MAP-2+세포)의 고밀도를 특징으로 한다. 게다가, HUCPVCs와 그들의 시크리톰을 치상회(回, dentate gyrus, DG)에 주사하면 일주일 만에 내생(內生, endogenous) 증식(BrdU+세포)이 증가했다. HUCPVC를 적용하면 신생 뉴런(DCX+세포)이 늘어났다. DG 조직에 CM 또는 HUCPVC를 주입하면 섬유아세포 성장 인자-2(FGF-2)의 상승과 신경 성장 인자(NGF) 수준이 상승했다. HUCPVC 이식이나 배지 적용은 뉴런 실행력을 강화하고 체외 및 체내 분화를 촉진했다.


알츠하이머병 동물 모델에서 인간 각질제거치아줄기세포(stem cells of human exfoliated deciduous teeth, SHEDs)에서 유래한 CM을 비강(鼻腔) 내에 도포한 뒤 그 효과를 살펴보는 연구도 진행됐다. 무(無)세포(cell-free) 치료는 인지 기능 향상과 신경 재생 효과를 보였다. 예를 들어 아밀로이드 플라크에 의해 유도된 친(親)염증반응을 줄이고 항염증 M2 유사 소교(小膠)세포(anti-inflammatory M2-like microglia)를 동반했다.


저산소 사전조건(hypoxic-preconditioned) MSCs에서 얻은 시크리톰을 외상성 뇌손상 유발 쥐에 적용하면 신경세포 손실과 세포 사멸을 줄이고 회복 과정을 자극하는 VEGF 생산을 촉진하는 것으로 밝혀졌다.

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