기사 메일전송
  • 기사등록 2020-09-15 16:52:01
  • 수정 2020-09-15 18:22:38
기사수정
최근들어 중간엽줄기세포가 분비하는 시크리톰에 대한 관심이 전 세계적으로 고조되고 있다. 중간엽줄기세포로 각종 난치질환을 치료하는 연구가 활발히 진행되고 있는 가운데 일부 연구자들은 중간엽줄기세포가 분비하는 단백질 인자인 시크리톰에도 큰 관심을 나타내면서 이를 통한 질병 치료 연구에 몰입하고 있다. 러시아 과학자들이 연방과학고등교육부로부터 재정 지원을 받아 작성한 보고서 '무(無)세포 치료 접근의 기초로서의 중간엽줄기세포 분비인자 시크리톰'을 지난 5월 국제학술지 '약리학 연구 결과들(research results in pharmacology)'에 발표했다. 시크리톰에 대한 최신 연구동향을 총망라해 소개하고 있다. 보고서를 1~3편으로 요약 정리해 전달한다. 

▲ ⓒ 네이처닷컴


[트리니티메디컬뉴스=박시정기자] 1. 요약


중간엽 줄기세포(MSCs)는 미세소포(microvesicles)와 단백질 분비인자인 시크리톰(secretome)뿐 아니라 케모카인, 사이토카인, 세포접착분자, 지질 매개체, 인터루킨(IL), 성장인자(GFs), 호르몬, 마이크로 RNA(miRNA), 긴 비(非)코딩(long Non-coding) RNAs, 메신저 RNAs (mRNAs), 엑소솜(exosomes) 등의 복합 수용성 생물학적 활성분자를 내뿜는 배양된 재생성 성체 줄기세포다. 지방 유래 줄기세포(ASCs), 골수 유래 중간엽 줄기세포(BM-MSCs), 인간 자궁경부 줄기세포(HUCESCs) 등 다양한 유래의 MSCs에서 시크리톰 유래 물질들을 획득할 수 있다. MSCs는 항염증, 항세포사멸, 항섬유화, 신경보호 효과 등으로 뼈 근육 간을 재생하고 상처를 치유한다. 각기 다른 곳에서 채취된 MSCs는 각기 다른 인자들을 함유하고 있다. MSC를 배양할 때 나오는 배지(conditioned medium, CM)는 주변분비(paracrine) 활동으로 만들어낸 풍부한 생물활성 인자들로 인해 유망한 무(無)세포 치료 효과를 가진 것으로 평가받는다. CM은 향후 재생의학 분야에서 더 나은 선택사항으로 인정받을 것으로 보인다.


2. 서론


MSCs는 자가 재생 능력을 가진, 배양 가능한 성체 줄기세포로 세포 기반 치료의 유망한 후보로 여겨져왔다. 재생을 목적으로 MSCs를 사용하는 것은 호르몬 분비(trophic), 주변분비 기능, 면역조절 특성 때문에 가능하다. 이 외에도 MSCs는 항암, 항섬유화, 항세포사멸, 항염증, 신생혈관유발, 신경보호, 항박테리아, 화학유인 효과(chemo-attractive effects)도 갖고 있다.


골수, 지방 조직, 탯줄의 와튼 젤리(Wharton’s jelly) 등 인체의 여러 곳에서 채취한 MSCs는 유사한 면역표현형(immunophenotypic) 특성들을 보여준다. 그러나 MSCs는 면역표현형의 유사성에도 불구하고 숙주의 나이와 세포가 있는 틈새에 따라 복합 수용성 생물학적 활성 분자 세트인 시크리톰의 구성을 달리해 분비한다. 일반적으로 MSCs 시크리톰은 미세소포(microvesicles )뿐 아니라 케모카인과 사이토카인, 세포 접착 분자, 지질 매개체, 인터루킨(ILs), 성장 인자(GFs), 호르몬, 마이크로 RNA(miRNAs), 긴 비코딩 RNA(lncRNAs), 메신저 RNA(mRNAs), 엑소솜과 같은 생물학적 활성 인자로 구성된다. MSC 분비물에는 특히 혈관 내피성장인자(VEGF), 인슐린 유사성장인자 1(IGF-1), 기초 섬유아세포 성장인자(BFGF), 변환성장인자 베타1(TGF-b1), 신경성장인자(NGF), 태반 성장인자(PGF), 기질 유래 성장인자(SDF-1/CXCL12), 단핵백혈구 화학유인 단백질-1(monocyte chemo-attractant protein-1, MCP-1/CCL), IL-6, IL-8, IL-10 및 IL-13, 뼈 형태 생성 단백질(BMP), 활성화에 따라 조절되는 CC 케모카인 리간드 5, 정상 T세포 표현 및 분비(CCL5/RANTES), 상피 성장 인자(EGF), 과립구집락자극인자(granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), 과립구 큰 포식세포 집락자극인자(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, G-CSF), 간세포 성장인자((HGF), 세포간접착분자(ICAM), 인돌레아민-2,3-다이옥시제나제(IDO), 백혈병 억제인자(LIF), 매트릭스 메탈로프로테아제(MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7), 금속단백질분해효소 억제물질(metalloproteinase inhibitors, TIMP-1, TIMP-2)가 있다.


여기서, 골수 유래 중간엽 줄기세포(BM-MSCs), 지방 조직 유래 중간엽 줄기세포(ADSCs) 또는 인간 자궁경부 기질 줄기세포(HUCESCs)를 포함한 다양한 기원의 MSCs는 시크리톰이 분비하는 인자들을 얻기에 좋은 후보들이다. 그러나 분비물의 구성은 줄기세포의 소스에 따라 달라지기 때문에 각기 다른 곳에서 유래된 MSCs는 각기 다른 목적을 위해 사용돼야 한다. 예를 들어, ADSCs는 mRNA, VEGF-D, IGF-1 및 IL-8의 발현이 높은 반면, 피부 진피 및 모근 유래 MSCs는 CCL2와 렙틴을 높은 수준으로 분비한다. 태반 유래 MSCs의 분비물에서는 HGF, bFGF, IL-6, IL-8, IL-1a, IL-1b의 발현 수준이, 골수 유래 MSCs에서는 VEGF-A, NGF, 혈관신(Agenin)의 발현 수준이 더 높다.


MSCs에 의해 생성된 분자들, 특히 세포 외 소포들(extracellular vesicles, EVs)로 포장된 분자가 세포 자체보다 손상된 조직을 수리하는 데 훨씬 더 큰 영향을 미친다. MSCs CM 또는 MSC 유래 EVs의 두드러진 치료 효과는 주변분비 활성화 때문으로 추정된다. 향후 재생의학 분야에서 더 나은 옵션으로 작용할 수 있다.


이같은 새로운 연구들은 세포 기반 응용 연구들에 비해 몇 가지 주요 이점을 제공한다. (a) 재생의학에서 새로운 치료 옵션으로 온전한 세포 대신 단백질 분비인자들을 투여한다. (b) CM은 상대적으로 오랜 기간 디메틸 술폭시드(dimethyl sulfoxide, DMSO)와 같은 독성 극저온저장제 없이 저장할 수 있다. (c) 경제적으로 조절배지(CM)를 마련할 수 있다. 현재 양호한 제조 관행(cGMP)을 통해 MSC로부터 CM을 대량으로 생산할 수 있다. (d) 기존 제약사들에게는 CM의 안전성과 유효성 평가가 더 쉽고 아날로그적으로 느껴진다.


3. 항염증 활동


MSCs 시크리톰에는 종양 괴사 인자 β1 (TGFβ1), 인터루킨 13 (IL13), 인터루킨 18 결합 단백질 (IL18BP), 솜털모양 신경 영양 인자 (CNTF)를 포함한 항염증 인자가 포함돼 있다는 것은 잘 알려져 있다. 인터루킨-25(IL-25), 인터루킨-17E(IL17E), 인터루킨 27(IL27), 인터루킨 1 수용체 길항제(IL1RA)도 있다. 한편, 친(親)염증 사이토카인들도 MSCs CM에 존재한다. 예를 들어 IL1b, 인터루킨 6 (IL6), 인터루킨 8 (IL8), 인터루킨 9 (IL9) 등이다. 따라서 항염증 인자들과 친염증 인자들 사이의 밸런스가 CM이 염증 과정에 미치는 영향을 최종적으로 결정한다.


그러나 많은 연구들은 MSCs의 항염증 효과를 강조한다. 2012년에 진행된 한 연구는 MSCs가 항염증 인자 IL10의 방출을 증가시키면서 인터페론(IFN)-y, 종양 괴사 인자 α(TNFα)와 같은 친염증 사이토카인을 억제한다고 밝혔다. 2016년에 또 다른 연구진은 hUCESC-CM 치료가 친염증 사이토카인(IL6, IL8, TNFα, 대식세포 염증성 단백질-1 알파(MIP-1α))의 mRNA 발현을 크게 줄이면서 항염증 사이토카인(IL10)의 mRNA 발현을 증가시킨다는 것을 보여줬다. 유사한 결과가 생쥐 대장염 모델에서 양수 유래 MSC-CM을 실험하는 동안 얻어졌다. 또한 hUCESC-CM은 안구 조직 내 백혈구 침투를 감소시킨 것으로 밝혀졌다.


더욱이 MSC-CM의 항염증 사이토카인은 당뇨병, 급성대장염, 염증성 관절염 등의 동물 모델에서 유익한 효과를 나타냈다. 지방조직(hAT-CM)에서 추출한 CM을 스트렙토조토신(STZ) 치료 당뇨병 생쥐에 단 한 번의 정맥주사로 투입하자 Th1/Th2 균형이 다시 맞춰져 당뇨병성 신경병통증을 완화했다. STZ 치료 당뇨병 생쥐를 대상으로 한 실험에서는 HAT-CM 주사 1주일 후 척수신경절(dorsal root ganglia), 좌골신경, 척수에서 항염증 및 면역조절 사이토카인(IL-1β, IL-6, TNF-α)의 함량이 기저수준으로 회복되는 것으로 나타났다.


IL-10의 높은 수준은 항염증 메커니즘을 작동시키는 것으로 확인됐다. 다른 연구는 대장염이 있는 C57BL/6 생쥐의 복강 내에 MSC-CM을 주입한 결과 대장 염증이 크게 감소하고 대장 무게와 길이가 증가해 질병 활성도 지수와 사망률이 감소했다. 또한 MSC-CM을 투여받은 생쥐의 중수 림프절과 비장에서는 소염 사이토카인 IL-10 및 TGF-β의 수준이 올라갔다. 친염증 사이토카인 IL-17이 줄어 CM의 소염 역할이 확인됐다. 마찬가지로, 항원 유도 염증성 관절염 쥐 모델에서도 MSC-CM의 관절 사이 주사가 질병의 심각성과 연골 손상을 줄이는 효과를 보였다. CM에는 높은 수준의 IL10이 포함돼 있다. 이는 항염증 반응과 관련돼 있다.

0
기사수정

다른 곳에 퍼가실 때는 아래 고유 링크 주소를 출처로 사용해주세요.

http://mdtrinity.com/news/view.php?idx=5081
기자프로필
관련기사
재생의료 기사
나도 한마디
※ 로그인 후 의견을 등록하시면, 자신의 의견을 관리하실 수 있습니다. 0/1000
렉스파워문구
렉스파워3
렉스파워연락망
기획특집 1 - 치매더보기
기획특집 2 - 미세먼지더보기
모바일 버전 바로가기
TOP