기사 메일전송
  • 기사등록 2020-09-14 15:51:14
  • 수정 2020-09-22 11:13:07
기사수정
코로나19를 근원적으로 치료할 치료제가 나오지 않은 가운데 줄기세포 치료법이 국제적으로 주목받고 있다. 중국이 코로나19에 대한 줄기세포 치료를 시도해 좋은 성과를 거뒀고, 미국 식품의약국(FDA)도 긴급 사용 승인을 내줬다. 그러나 코로나19 치료법을 정식으로 승인받아 광범위하게 사용하기 위해서는 넘어야 할 산도 적지 않다. 세계세포생물학연맹(International Federation for Cell Biology)의 학술지 '국제세포생물학(Cell biology international)'에 지난 달 게재된 '코로나19에 대한 줄기세포 치료법의 가능성과 도전들(Stem cell therapy for COVID‐19: Possibilities and challenges)'이 코로나19 줄기세포 치료의 현재 상황을 잘 보여준다. 이 보고서를 2회에 걸친 시리즈로 요약해 소개한다.

▲ ⓒ pexels


[트리니티메디컬뉴스=박시정기자] 5. 코로나19 환자들을 위한 현재 줄기세포 기반 임상시험들


미국, 중국, 이탈리아, 영국, 프랑스, 스페인, 독일, 터키, 이란, 브라질, 요르단을 포함한 많은 국가의 연구자들이 코로나19 환자 치료에 줄기세포 사용을 제안했지만, 제한된 수의 줄기세포 기반 연구들만 한계나 가능성을 추론하기 위해 줄기세포 치료법을 시도하고 있다. 최근 중국 베이징의 유안병원(YouAn Hospital)에서 2020년 1월 23일부터 2월 16일까지 실시된 연구는 코로나19 치료에서 중간엽줄기세포(MSC)의 역할을 제시한다. 이 단일 기관 개방형 연구는 심각도가 다른 7명의 코로나19 환자(위중 환자 1명, 중증 환자 4명, 일반 유형 2명)를 대상으로 진행됐다. MSCs 1회 복용량(106세포/kg 체중)을 투여하고 14일 동안 추적했다. MSCs투여 후 알레르기 반응이나 2차 감염과 관련된 부작용은 보고되지 않았다. 가장 중요한 것은 MSCs 주사 이틀 후 모든 환자에서 폐 기능 및 증상이 현저하게 개선됐다는 점이다. MSCs를 이용한 치료는 말초 림프구의 수를 증가시켰고, CRP(C‐reactive protein)의 수치를 감소시켰으며, 과활성화된 사이토카인 분비 면역세포의 수는 줄였다. 마찬가지로 MSC로 치료된 환자에서 TNFα 수준은 대조군과 비교해 현저하게 감소했다. 동시에 MSC로 치료된 환자에서 IL-10도 증가했다. 줄기세포 치료 그룹은 모두 살아남았지만 대조군에서는 그렇지 않았다. 이 연구는 7명의 환자 모두에게서 줄기세포 투여의 잠재적 효능과 안전성을 입증했다.


또 다른 사례 보고서에서는 인간 탯줄 조직 파생 MSC(CT–MSC)가 위중한 COVID19 환자에게 주입됐다. 이 65세 여성 환자에서 호중성 백혈구(neutrophils)가 증가했고 림프구 수는 줄었다. 이 환자는 코로나19 양성 판정을 받아 항바이러스제 로피나비르/리토나비르, IFN-α, 목시플록사신(moxiffloxacin), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 면역글로불린 등의 주사를 맞았지만, 심한 기침, 심한 설사, 전해질 교란이 발생해 중환자실로 옮겨졌다. 호흡 장애를 완화하기 위해 침습적 도관을 설치했다. 비침습성 기계식 인공호흡기도 환자의 저산소증과 호흡기 근육 피로를 퇴치하기 위해 사용됐다. 의료진은 줄기세포 치료를 제안했고, 환자는 3일 간격으로 5×10의 7승 CT–MSCs를 세 차례 투여받았다. 일주일 만에 폐렴이 크게 완화됐다. 환자는 중환자실에서 벗어났다. 추가 조사 결과 크레아티닌 수치, 알부민 수치, 알라닌 아미노트란스페라제, CRP, 프로칼시토닌, 디-다이머(d‐dimer)와 같은 실험실 지표들이 정상으로 나왔다. 또한 컴퓨터 단층 촬영 영상에서 왼쪽 폐와 오른쪽 폐가 모두 호전된 것으로 나타났다.


또 다른 연구는 AT‐MSCs의 안전성과 잠재적 사용 가능성을 재확인했다. 침습적인 기계적 인공호흡기를 사용하는 13명의 성인 환자가 등록됐다. 모든 환자들은 이전에 스테로이드, 로피나비르/리토나비르, 하이드록시클로로퀸 및(또는) 토실리주맙 등을 포함한 항바이러스 및(또는) 항염증 치료를 받았다. 13명의 환자 중 10명이 동종이계(同種異系) AT‐MSCs를 2회(첫 번째 투여 후 3일 만에 두번째 투여) 투여받았다. 나머지 두 환자는 한 번, 나머지 환자 한 명은 3회 투여받았다. 각 선량은 수령인 체중의 0.98×10의 6승 AT-MSC/kg이었다. 세포 치료와 관련된 부작용은 관찰되지 않았다. 환자의 70%가 임상적 개선을 보여 중환자실에서 벗어난 반면 4명은 삽관 상태로 있었고 2명은 사망했다. MSC 요법은 CRP, ILP-6, 페리틴, 젖산탈수소효소(lactate dehydrogenase) 및 d-dimer의 감소와 림프구 증가와 관련을 갖고 있었다. 이 연구는 AT–MSCs 사용은 안전하고 환자의 임상 결과를 개선할 수 있다는 걸 시사한다.


현재 미국 국립보건원의 의학 라이브러리(Clinicaltrials.gov) 및 중국 임상 시험 등록부(http://www.chictr.org.cn/abouten.aspx)에 등록된 임상 시험은 CT–MSCs, 골수 유래 MSCs, 치수(齒髓, dental pulp) 유래 MSCs, 탯줄 유래 MSCs, AT‐MSCs, 와튼젤리(wharton's jelly) 유래 MSCs, 제대혈 유래 MSCs를 사용한다. 이런 임상시험의 대부분은 치료 시 세포를 제공하기 위해 동종이계 MSCs를 사용한다. 임상시험 중 일부는 엑소솜과 같은 MSCs 파생 제품을 사용한다. 임상시험은 코로나19 줄기세포 치료의 안전성과 효과를 평가하는 것을 목표로 한다.


6. MSC 기반 코로나19 무세포(acellular) 치료법


MSCs는 여러 메커니즘을 통해 면역조절 효과를 발휘하는 것으로 드러나고 있다. 이전에는 MSCs가 생착(engraftment)과 전환분화(transdifferentiation)를 통해 폐 재생을 촉진하는 것으로 봤다. 그러나 이후의 연구들은 MSCs의 주변분비(paracrine)가 폐 재생에서 큰 역할을 한다는 걸 밝혀냈다. 이같은 발견들이 ARDS 등 다수의 질병 치료 유망 수단으로 MSCs를 제시했지만, 안전성, 세포 생존성(cell viability) 및 규제 문제가 MSC 사용에 대한 우려를 제기했다.


줄기세포 기반 무세포 치료법은 줄기세포의 임상 사용에 의해 제기되는 논란을 피함으로써 상당히 주목받고 있다. MSCs는 주로 엑소솜(exosomes) 미세소포(microvesicles)와 같은 세포 밖 소포들(extracellular vesicles)을 방출하는 파라크린 메커니즘에 의해 유익한 효과를 발휘하는 것으로 나타났다. 엑소솜은 다양한 화학요인, 성장인자, 메신저 RNA, 마이크로RNA를 함유하고 있다. 이런 세포 외 소포의 생산물은 항염증 및 면역억제 특성을 갖고 있어 면역체계의 조절장치 역할을 한다. 게다가, 엑소솜은 손상된 장기와 조직의 회복과 재생에 엄청난 잠재력을 갖고 있다. 임상 전 연구는 ARDS와 기타 호흡기 및 염증성 질환의 동물 모델에서 엑소솜의 유망한 효과를 보여줬다. 이런 연구에서 엑소솜 주사는 치경(alveolar) 염증 감소, 부종 감소, 누수 상피막 회복 등의 효과를 나타냈다. 이같은 발견은 사이토카인 폭풍을 관리하는 데 있어 엑소솜이 역할을 한다는 사실을 뒷받침한다.


최근 비랜덤화된 개방형 코호트 연구에서, 24명의 중등도에서 중증까지 코로나19 환자가 동종이계 골수 MSC 유래 엑소솜의 안전성과 유효성을 평가하기 위한 연구에 등록됐다. 등록된 모든 환자들은 중합효소 연쇄반응 테스트(polymerase chain reaction testing)에 의해 코로나19 확진 판정을 받았다. 모든 환자는 엑소솜 15㎖를 한 번 투여받았다. 연구진은 2주 동안 안전성과 효능을 평가했다. 부작용은 관찰되지 않았다. 또 83%의 환자에서 임상 상태와 혈중 산소 수준이 개선됐다. 또한, 호중성 백혈구와 림프구 수치는 CRP, 페리틴, d-dimer와 같은 급성 반응물질의 감소와 동시에 크게 증가했다. 동종이계 골수 MSC 유래 엑소솜이 안전하고, 산소 수준을 회복시킨다. 사이토카인 폭풍을 완화하며, 중증 코로나19 환자의 면역력을 재구성한다.


현재 미국 국립보건원의 의학 라이브러리에는 엑소솜을 이용한 코로나19 치료 3가지 연구들이 등록돼 있다. 이 연구들 중 하나는 동종이계 지방 유래 MSCs를 활용하며, 다른 두 연구는 각각 인간 양수 유래 엑소솜과 T–세포 유래 엑소솜의 사용을 제안한다.


7. 과제들


등록된 수백 개의 임상시험과 수천 개의 논문에도 불구하고 줄기세포 치료에 대한 논란이 완전히 가라앉지 않고 있고 현재 대부분의 질병과 장애에 대해 FDA 승인을 받지 못하고 있다. FDA는 줄기세포 치료의 동정적인 사용(compassionate use)만 허가했다. 임상시험 이외의 EUA(긴급 사용 승인)은 언제든지 취소될 수 있다. 약물에 대한 동정적인 사용 허가는 다른 효과적인 약물을 구할 수 없는 응급상황에서 중증환자를 위해 검증되지 않은 신약을 사용하는 것을 말한다. 국제줄기세포연구학회(ISCR)의 최근 성명에 따르면, "줄기세포가 다양한 질병과 장애에 대한 유망한 후보임에도 불구하고, 현재 코로나19 감염의 예방이나 치료를 위한 줄기세포 기반 접근방식들 중 승인받은 사레는 없다"고 밝혔다. 코로나19에 대한 최근 임상 연구 결과가 고무적이지만 매우 적은 수의 환자만을 대상으로 한 데다가 적절한 통제 장치를 마련하지 않아 확실한 결론을 도출할 수 없다. 또 기존 치료법과 연계해 줄기세포를 투여함으로써 환자에게 나타난 영향이 줄기세포 투여에 의한 것인지도 의문이다. 따라서 코로나19에 대한 줄기세포 사용의 효과와 안전성을 적절히 평가하기 위해서는 적절한 무작위 표본 추출, 더 큰 표본 크기, 더 긴 추적 연구, 다기관 연구, 적절한 대조군이 필요하다.


임상 전 연구의 유망한 결과 때문에 과학자들은 줄기세포 기반 치료법으로 난치병을 치료하는 데 특별한 관심을 가지고 있다. 그러나 줄기세포 분야의 이같은 중요한 발전은 면역유전성(immunogenicity)과 제한된 세포 수의 문제에도 직면하고 있다. 자가(autologous) 출처로부터 나온 MSCs를 임상적으로 사용하는 것이 안전성과 기능 측면에서 가장 좋은 접근법이다. 그러나 임상적으로 적절한 수의 줄기세포를 생산하는 것은 현재의 코로나19 사태와 같은 비상상황에서는 쉽지 않다. 등록된 코로나19 임상시험의 대부분은 동종이계 줄기세포 소스(예를 들면 태반 유래 조직)의 사용을 제안했다. 집중치료실에서 중환자를 대상으로 동종이계 줄기세포를 사용하는 것은 임상 연구를 통해 입증되지 않았다. 그러나 임상시험이 치료를 목표로 하는 환자 대부분은 위독한 상태에 빠진 환자들이다. 이들은 종종 호흡기 문제로 인해 기계적인 인공호흡을 필요로 한다. 따라서 이런 환자의 경우 줄기세포를 사용하는 동안 주의해야 한다. 위중한 환자들을 치료하기 위해 짧은 시간 내에 필요한 수의 세포를 확보하는 것도 어려운 과제다. 체외 배양은 시간이 오래 걸리고 확장된 세포의 기능적 잠재력을 감소시킬 수 있다.


환자의 유형에 따라 다른 소스의 줄기세포를 사용할 수 있다. 합병증을 갖고 있는 고령의 위중한 환자들에게는 쉽게 구할 수 있는 동종이계 줄기세포 소스가 최선의 선택인 것처럼 보인다. 다른 환자들에게는 자가 소스, 예를 들면 자신의 지방 조직이 사용될 수 있다. 채취된 조직들은 GMP(Good Manufacturing Practice) 준수 시설에서 처리돼야 한다. GMP 준수 세포 처리 시설 구축과 임상 등급 MSCs의 충분한 공급은 많은 나라에서, 특히 개발도상국과 저개발국에서 과제로 남아 있다.


최적의 임상 등급 MSCs 수를 신속하게 준비하고 치료 시점에 공급하는 것도 줄기세포 기반 치료의 또 다른 주요 과제다. MSCs는 일차 조직에는 드물기 때문에 치료 용량인 수억 개의 세포를 얻기 위해서는 체외 배양이 필요하다. 세포 배양에는 몇 주가 소요된다. 현재와 같은 록다운(봉쇄) 상태에서 시간, 비용, GMP 등급 시약, 적절한 품질 테스트 등을 관리하는 것도 과제다. 또한 배양된 MSCs의 유전학적 안정성과 재생 잠재력이 저하될 수 있으며 배양된 MSCs의 안전성에 대한 또 다른 우려도 제기될 수 있다.


등록된 대부분의 임상시험은 면역조절 활동으로 인해 MSC 사용을 제안했다. 그러나 면역력이 떨어진 코로나19 환자에게 MSCs를 사용하면 그런 환자의 바이러스 및 기타 감염 위험이 더 커질 수 있다는 우려도 제기된다. MSCs의 면역억제 효과는 비특이적이기 때문에, 동종이계항원(alloantigen)과 바이러스 항원 반응이 모두 억제돼 해로운 임상 결과를 초래할 수 있다. 게다가, 줄기세포 치료는 비싸서 대부분의 사람들이 그것을 시도할 여유가 없을지도 모른다. 만약 그런 치료법이 설득력 있는 것으로 판명된다면 연방정부가 모든 환자들에게 제공하는 것이 가능할 것인가? 연구소는 그런 환자들에게 필요한 수의 세포를 제공할 준비가 돼 있는가? 줄기세포 은행이 동종이계 조직(태반, 제대혈, 제대 조직 등 신생아/출산 관련 조직)에서 세포를 채취하기 시작할 때만 가능하다. 그러나 특히 코로나19 감염률이 높은 국가에서는 전염병 발생 시 기증자를 선정하는 것도 어려운 일이다.


적절한 대조군이 없는 경우, MSCs 치료의 안전성을 평가하는 것은 어렵다. 미 식품의약국(FDA) 표준을 준수하는 실험실에서 MSCs를 준비하는 것이 가장 중요하다. 기증자들과 과학자들은 엄격한 질병 검진을 받아야 한다. 환자에게 사용하기 전에 모든 유형의 오염과 생존 능력을 반드시 확인해야 한다. 최대 효과와 안전을 위해 세포 선량, 세포 번호, 투여 경로(route of administration) 및 세포 통과 번호(cell passage number)가 관리돼야 한다.


8. 제한 사항


코로나19가 새로운 질병이어서 병리학 정보가 제한돼 있다. 감염률과 사망률에 관한 관련 정보가 매일 바뀐다. 현재 코로나19 환자에 대한 MSCs 사용을 평가한 연구는 일부에 불과하다. 따라서 이 보고서에서는 제한된 연구 결과들만 검토했다. 통제되고, 무작위화된, 다기관 임상시험을 통한 검증된 데이터가 없기 때문에 코로나19에 대한 줄기세포 기반 치료법에 대한 확실한 결론을 도출하지 못했다. 이론적으로 MSCs는 심각한 부작용의 발생 없이 코로나19 환자에 사용할 수 있다. 검토한 대부분의 정보는 위중한 환자에 관한 것이다. 현재, MSCs 기반 치료법은 위중한 환자의 사이토카인 폭풍을 관리하기 위한 비상 프로토콜로 사용되고 있다. 그러나 가까운 장래에 이런 옵션은 특히 노인 환자 및 동반질환을 가진 환자에 대한 예방적 치료법으로 확대될 수 있다.


9. 결론


줄기세포는 코로나19를 치료할 수 있는 상당한 잠재력을 가지고 있는 것으로 보인다. 줄기세포를 통해 환자를 신속하게 치료함으로써 국가 건강 시스템에 대한 부담을 줄일 수 있다. 코로나19로 인한 사망자 수의 기하급수적인 증가로 인해, 과학자들은 줄기세포 치료와 같은 다른 치료법을 적극적으로 연구하고 있다. 줄기세포는 서로 다른 조직에서 쉽게 구할 수 있고, MSCs는 필요할 때까지 극저온에서 보존할 수 있다. MSC의 특성과 잠재력은 전 임상 및 임상 연구에서 광범위하게 연구됐다. 따라서 MSC는 코로나19 환자에게 좋은 선택일 수 있다. 그러나 그런 치료를 시작하기 전과 치료 중에, 그리고 치료 후에 반드시 언급해야 할 우려들이 있다. FDA가 줄기세포 치료를 코로나19 응급 치료법으로 긴급 승인을 내줄 수 있도록 연구에서 얻은 결과를 신속하게 논의할 필요가 있다.


10. 이해의 충돌


저자들은 (이 보고서의 내용과) 이해관계로 얽혀 있지 않다고 밝혔다.

0
기사수정

다른 곳에 퍼가실 때는 아래 고유 링크 주소를 출처로 사용해주세요.

http://mdtrinity.com/news/view.php?idx=5071
기자프로필
관련기사
희귀난치성질환뉴스 기사
나도 한마디
※ 로그인 후 의견을 등록하시면, 자신의 의견을 관리하실 수 있습니다. 0/1000
렉스파워문구
렉스파워3
렉스파워연락망
기획특집 1 - 치매더보기
기획특집 2 - 미세먼지더보기
모바일 버전 바로가기
TOP