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  • 기사등록 2020-09-09 16:55:20
  • 수정 2020-09-14 08:49:43
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코로나19를 근원적으로 치료할 치료제가 나오지 않은 가운데 줄기세포 치료법이 국제적으로 주목받고 있다. 중국이 코로나19에 대한 줄기세포 치료를 시도해 좋은 성과를 거뒀고, 미국 식품의약국(FDA)도 긴급 사용 승인을 내줬다. 그러나 코로나19 치료법을 정식으로 승인받아 광범위하게 사용하기 위해서는 넘어야 할 산도 적지 않다. 세계세포생물학연맹(International Federation for Cell Biology)의 학술지 '국제세포생물학(Cell biology international)'에 지난 달 게재된 '코로나19에 대한 줄기세포 치료법의 가능성과 도전들(Stem cell therapy for COVID‐19: Possibilities and challenges)'이 코로나19 줄기세포 치료의 현재 상황을 잘 보여준다. 이 보고서를 2회에 걸친 시리즈로 요약해 소개한다.

▲ ⓒ pixabay


[트리니티메디컬뉴스=박시정기자] 국제 통계사이트 ‘월드오미터’에 따르면 9일 오전 8시 현재(한국시각) 세계 코로나19 확진자는 2800만명에 육박하고 사망자는 90만명을 넘어섰다. 그러나 효과적인 치료제나 백신은 아직 공급되지 않고 있다. 환자들은 근원적인 치료가 아니라 증상을 완화하는 치료를 받을 수 있을 뿐이다.


과학계가 코로나19 백신과 치료제를 개발하기 위해 노력하고 있는 것과 별개로 새로운 대체 치료법을 찾기 위한 노력도 계속되고 있다. 그 중에서도 줄기세포 기반 치료법이 주목받고 있다. 코로나19 진원지인 중국에서 중증 코로나19 환자들을 대상으로 줄기세포 치료를 시도한 소규모 연구와 미국 식품의약국(FDA)이 줄기세포 치료를 세계줄기세포치료연구소(Global Institute of Stem Cell Therapy and Research)와 생명공학회사 아더시스(Athersys)에 긴급 사용 허가를 내준 것이 의학계의 큰 관심을 불러일으켰다. 이미 코로나19 줄기세포 치료 임상시험 수십 개가 미국 국립보건원(NIH) 임상시험 등록페이지(clinicaltrials.gov)에 등록돼 있다. 이들은 다양한 세포 소스, 투여량, 표적 환자군을 사용한다.


이 리뷰에서는 코로나 19 줄기세포 치료의 가능성과 그와 관련된 난제들을 살펴본다.


1 도입부


코로나19가 빠르게 확산되자 세계보건기구(WHO)는 지난 3월 11일 팬데믹(대유행)을 선언했다. 대부분의 감염자는 경미한 발열 기침 등의 증세를 보이다가 회복되지만 일부 환자는 폐렴과 심각한 급성호흡곤란증후군(ARDS, acute respiratory distress syndrome)으로 사망에 이른다. 현재까지 백신이나 다른 항바이러스 치료제가 없다. 의료진은 렘데시비르, 로피나비르/리토나비르, 인터페론 β1, 회복성 혈장(플라즈마) 등을 사용해 증상 관리만 할 수 있을 뿐이다. 사망률을 낮추고 회복률을 높이기 위한 새로운 치료 전략이 필요하다. 줄기세포 기반 재생의학 치료가 선택사항이 될 수 있다. 줄기세포 기반 재생 치료법은 최근 중국에서 시작됐으며, FDA가 줄기세포에 대해 긴급 사용 허가(EUA)를 내주기에 이르렀다.


성체줄기세포의 일종인 중간엽줄기세포(MSC)는 다양한 자가(autologous) 및 동종 이계(同種異系, allogenic) 소스에서 발견되며 높은 증식 잠재력과 다양한 분화 능력을 가지고 있다. 이전 연구에서 MSC의 면역조절 특성(immunomodulatory properties)이 면역세포의 증식, 활성화, 기능을 조절해 선천적 및 양립적 면역반응을 변화시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. MSC는 이식편대숙주병(GvHDs)뿐 아니라 인간면역결핍 바이러스의 면역학적 이상, B형 간염의 만성간염, 인플루엔자 바이러스의 급성폐손상 등 다른 바이러스 관련 질병의 치료에도 사용됐다. 면역조절 특성은 MSC가 중증 코로나19 환자들의 지원 치료 옵션으로 사용될 수 있음을 나타낸다.


2, 줄기세포 치료를 받을 수 있는 잠재적 환자 그룹


위중한 젊은 환자, 위중한 노인 환자, 다른 합병증으로 인해 감염 위험이 높은 환자들이 줄기세포 치료를 받을 만한 후보들이다. 코로나19 감염자의 약 2%는 중증 또는 위중한 증상을 보인다. 이런 위독한 환자들은 대체 치료법을 필요로 할 수 있다. 최근 보고에 따르면, 줄기세포를 소수의 심각한 코로나19 환자 그룹에 투여해 유익한 효과를 거뒀다. 모든 환자들의 폐 기능이 줄기세포 투여 후 개선됐다.


당뇨, 천식, 심장병 등 동반질환을 가진 고령의 환자들도 위험에 처해 있다. 이런 환자들의 면역 체계와 재생 잠재력은 노화와 질병으로 인해 손상돼 심각한 타격을 받을 수 있다. 항체를 생산해 바이러스에 대항하기까지 시간이 더 오래 걸리고 치명적인 폐렴과 ARDS가 종종 발생한다. 줄기세포 치료가 이런 환자들에게 특히 유용할 수 있다. 종전의 방법으로는 회복할 가능성이 상당히 낮기 때문이다.


3. 코로나19 환자 치료를 위한 줄기세포 소스 및 유형


줄기세포는 체내의 비특화세포로 신호가 주어지면 특화된 세포로 분화하고 더 많은 줄기세포를 만들어낸다. 배아줄기세포(ESC, Embryonic stem cells)는 5~8일 된 배아에서 분리할 수 있으며 재생 잠재력이 높지만 임상적 사용은 종교적, 윤리적, 법적 논란이 많아 제한된다. 성체줄기세포는 신생아 원천(제대혈, 제대조직, 태반, 월경혈 등)뿐 아니라 성인조직(골수, 지방조직, 치아내부조직, 말초혈액 등)에서도 분리할 수 있다. 성체줄기세포의 일종인 MSC는 면역 조절 및 재생 잠재력으로 인해 줄기세포 치료에서 특별히 주목받고 있다. MSC는 지방 조직, 골수와 같은 자가 소스와 제대혈, 제대 조직과 같은 동종 이계(同種異系) 출처에서 대량으로 얻을 수 있다. 다기능성이며 극저온 보존도 가능해 치료 시 쉽게 사용할 수 있다.


이전에 발표된 바이러스 유발 ARDS에 대한 줄기세포 사용 임상 데이터는 코로나19 감염에 대한 줄기세포 치료법의 성공에 대한 힌트를 제공한다. 적절한 줄기세포 소스 및 유형의 선택은 코로나19 환자 치료에 중요하다. 감염 후 초기 증상에서 사망까지 걸리는 시간은 평균 14일에 불과하다. 특히 나이가 많고 다른 질환을 갖고 있는 환자에게는 적절한 시기에 치료를 시작하는 것이 중요하다. 최대 편익 치료 시작 시간에 관한 데이터는 없다. 이에 대한 연구가 필요하다. 현재 등록된 임상시험은 주로 기증된 탯줄 조직이나 탯줄 조직 내부 물질인 와튼젤리(harton's jelly)에서 얻은 줄기세포를 사용한다. 세포 기반 치료에는 자가 줄기세포가 선호되는 경우가 많다. 그러나 코로나19 환자의 경우 지방 조직이나 골수로부터 줄기세포를 분리하기가 쉽지 않다. 줄기세포를 분리하더라도 해당 부위에 추가 부상 위험이 있어 바람직하지 않다.


4. 줄기세포가 코로나19 환자에게 효과적인 치료 옵션이 될 수 있는 이유


대부분의 코로나19 환자들은 감염 초기에는 어떤 증상도 일으키지 않는다. 일반적인 증상으로는 고열, 기침, 인후염, 근육통, 신체 통증 등이 있다. 몇몇 환자에서는 질병의 후기 단계에서 호흡곤란으로 인해 건강이 급격히 악화할 수 있다. 심한 경우 면역 기능 장애로 인해 사망에 이른다. 감염이 염증성 사이토카인인 IL-2, IL-6, 과립세포군 촉진인자(granulocyte colony stimulating factor), IP10, MCP1, MIP1A, 종양괴사인자(TNF)을 자극해 호흡기에 치명타를 가한다. 면역 기능 장애가 주요 사망원인이다. 면역 체계가 과도한 양의 사이토카인을 생성해 사이토카인 폭풍을 유발하고 이로 인한 염증이 폐 기능을 손상해 환자는 호흡곤란을 겪으며 사망한다. 사이토카인 폭풍은 부종, 2차 감염, 심장 손상, ARDS를 유발할 수 있다.


MSC는 면역 체계의 균형을 맞추고 그 과활성화를 멈추게 한다. 면역 체계의 완전한 폐쇄는 환자의 감염 퇴치 능력에 영향을 미치기 때문에 균형을 이루는 게 매우 중요하다. 감염 시 코로나19가 유도한 사이토카인 폭풍을 제어하면 환자를 살릴 수 있다. MSC는 강력한 항염증 및 면역 조절 특성을 가지고 있어 면역 체계의 과활성화를 억제하고 손상된 조직을 수리해 사이토카인 폭풍을 조절할 수 있다.


MSC는 또한 선천적 면역 반응과 채택적 면역 반응을 바꿀 수 있다. 이전 연구에 따르면, MSC가 성숙한 수지상 세포(DC,dendritic cell)를 '들쭉날쭉한 의존적인 조절 수지상세포(Jagged‐2 dependent regulatory DC)'로 유도할 수 있다. 이런 조절 수지상세포는 면역 항성성(immune homeostasis)에서 중요한 역할을 할 뿐 아니라 면역 억제 특성도 갖고 있다. 코로나19에 대한 MSC 기반 임상 연구 중 하나에서, MSC 이식 후 조절 수지상세포 수가 크게 증가한 것으로 밝혀졌다. 또한 MSC 이식은 위약 대조군에 비해 MSC 치료 그룹의 TNF-α 수준 감소와 IL-10 수준 증가로 이어졌다.


MSC의 면역조절 특성은 IFN–Y, 인돌레아민2, 3–2산소화효소(dioxygenase)의 방출과 동시에 낮은 수준의 MHC 등급 1 항원으로 인해 발생하며, 성장인자β, IL–6, IL–10, 프로스타글란딘 E2를 변환한다. 이런 성질로 MSC는 단세포의 DC 분화를 억제하고, 염증성 사이토카인에 대한 조절 사이토카인의 비율을 높인다. B세포에 의한 항체 생산과 자연 킬러 세포(natural killer cell) 증식을 억제한다.


GvHD와 전신 홍반성 루프스(systemic lupus erythematosus)와 같은 생명을 위협하는 면역성 염증 질환에서 MSC의 안전성과 효능은 이미 다양한 임상시험을 통해 확인됐다. MSC 투여 후 GvHD 환자의 전반적인 생존 증가가 관찰됐다. MSC의 효능은 H9N2 조류 인플루엔자 바이러스에 의해 유도된 ARDS와 생쥐와 인간의 H5N1 감염에 대한 치료에서도 입증됐다. MSC가 다른 바이러스 관련 질병의 발생률과 심각도를 줄인다면 코로나19 환자에서도 면역 시스템의 과활성화를 방지하고 염증성 물질을 줄이며 손상된 조직을 재생할 수 있다.

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